miércoles, 15 de diciembre de 2010

LA INMORTALIDAD COMO BURLA A LA MUERTE

Según Thomas Kirkwood conforme nos hacemos mayores, nuestras células empiezan a fallar. Si lograsemos descubrir los misterios del envejecimiento podríamos aumentar la longevidad y mejorar nuestra salud. La realidad actual nos demuestra que nuestra esperanza de vida sigue aumentando. Algunos científicos han comenzado a plantearse si esta tendencia se mantendrá de forma indefinida. No todas las especies envejecen y determinados fármacos o cambios en la dieta quizá podrían ralentizar el metabolismo o mitigar algunos procesos básicos del envejecimiento, con lo que se conseguiría alargar la vida, pero no se ha demostrado ninguna estrategia para aumentar la longevidad.

Si un ser humano se siente bien en un momento dado, lo último que desearía es fallecer, pero las posibilidades de padecer una prolongada enfermedad terminal o de perder a alguien querido en la oscura penumbra de la demencia tampoco nos despierta ningún interés. Todo el mundo evita pensar en el final, pero a veces es conveniente hacerlo, no sólo desde un punto de vista personal, sino también con el fin de definir mejor las políticas sanitarias y los estudios científicos. También es importante saber hasta dónde puede ayudar la ciencia en nuestros intentos de burlar la muerte.


ESPERANZA DE VIDA FUTURA  EN HOMBRES Y MUJERES

Se dice que nuestros antepasados mantenían una relación más natural con la muerte, aunque sólo fuese porque la contemplaban con mayor frecuencia. Recordemos que hace sólo 100 años, la esperanza de vida de los países occidentales era unos 25 años inferior a la actual. Habían más muertes de niños y jóvenes de forma prematura. Los niños morían por una infección antes de cumplir los 5 años; las mujeres jóvenes morían por complicaciones en el parto. La sanidad y la atención médica lograron reducir la tasa de mortalidad en los primeros años. Hoy se fallece más tarde y la población en conjunto es más anciana. La esperanza de vida ha aumentado en todo el mundo. Actualmente, la causa más común de la muerte es el propio envejecimiento y las enfermedades que origina la edad avanzada, ya sea cáncer o destrucción prematura de neuronas.


MAPA GLOBAL SOBRE LA ESPERANZA DE VIDA

Nuestras sociedades han sigo cogidas por sorpresa ante el ascenso continuado de la esperanza de vida. Los científicos aún están tratando de aceptar la idea de que el envejecimiento no está predeterminado y de que la esperanza media de vida aún no ha alcanzado un límite, sino que se va ampliando más. Si las certezas que existían sobre el envejecimiento se han desmoronado, ¿cuáles son las nuevas ideas?


EVOLUCIÓN DE LA ESPERANZA DE VIDA

Imaginemos una persona en la senectud, en los instantes posteriores a la muerte, la mayor parte de sus células siguen vivas. Ignorantes de la muerte, siguen desempeñando, lo mejor que pueden, las funciones metabólicas que sustentan la vida. Obtienen oxígeno y nutrientes del medio y lo utilizan para generar energía para fabricar e impulsar la actividad de las proteínas (principios responsables de las funciones celulares) y otros componentes.

Cuándo dejan de estar privadas de oxígeno, las células mueren, con ello se llega al final de la vida. La muerte es inexorable. Pero al menos algunas de nuestras células poseen una asombrosa propiedad: están dotadas de inmortalidad. Cuando fallecemos, si hemos tenido descendencia, un pequeño número de las células de nuestro cuerpo perpetuarán el linaje inmortal en el futuro. Una única célula de nuestro organismo se librará de la extinción (un óvulo o un espermatozoide) por cada uno de los hijos que nos sobrevivan. Los niños nacen, crecen, maduran y se reproducen, y así sucesivamente.

Con esto ponemos de relieve no sólo el destino de nuestro cuerpo mortal, o "soma", formado por todas las células no reproductoras, sino también la casi milagrosa inmortalidad del linaje celular al que pertenecemos. He ahí la cuestión central de la ciencia del envejecimiento, la teoría del soma perecedero.

Las células y los organismos complejos en su lucha por la supervivencia se enfrentan a obstáculos que deben ser superados. Las células sufren daños durante su existencia; el ADN muta, las proteínas se deterioran, los radicales libres (moléculas altamente reactivas) alteran las membranas y así sucesivemente. La vida depende del copiado y la traducción continúa de los datos genéticos. Pero sabemos que la maquinaria molecular que se ocupa de tales funciones, a pesar de su excelencia, no es perfecta. Si se tienen en cuenta esas dificultades, la inmortalidad de la línea germinal resulta de hecho, extraordinaria.

Las células operan bajo la amenaza constante de la destrucción, y la línea germinal no se ve libre de ella. La razón por la que ese grupo de células no desaparece tras una serie de errores fatales se debe, por un lado, a sus refinados mecanismos de mantenimiento y reparación celular y, por otro, a la neutralización de sus errores más graves tras sucesivas selecciones. Sólo uno de los mejores espermatozoides, producidos en exceso, llegará a fecundar el óvulo. El número de células formadoras de óvulos supera con creces al de células que al final se ovularán; un estricto control de calidad elimina a las que no cumplen con las expectativas. Por último, si los errores logran sortear todos esos controles, la selección natural actúa como árbrito final y decide qué individuos son los mejor dotados para transmitir su línea germinal a las generaciones futuras.

Tras el milagro de crear un organismo complejo a partir de una única célula (el óvulo fecundado), debería resultar sencillo hacer que el organismo siguiera funcionando de forma indefinida, tal y como ha señalado el evolucionista George Williams. De hecho, en algunos organismos unicelulares, la ausencia de envejecimiento parece ser la norma, pero en la mayoría de los animales pluricelulares la línea germinal queda restringida al tejido gonadal, donde se forman óvulos y espermatozoides, esta disposición conlleva una ventaja, a lo largo de la historia de la evolución, permitió que otros tipos de células se especializaran en células nerviosas, musculares o hepáticas, entre otras, necesarias para el desarrollo de cualquier organismo complejo. Esa división del trabajo repercutió sobre el modo en que los organismos envejecían y sobre la duración de sus vidas. En cuanto las células especializadas abandonaron la tarea de perpetuar la especie, renunciaron también a la inmortalidad; podían desaparecer después de que el organismo hubiese transferido su legado génico a futuras generaciones a través de la línea germinal.

En una determinada especie, la longevidad tiene relación con las amenazas ambientales a las que tuvieron que enfrentarse sus antecesores durante su evolución y con el coste energético de mantener al organismo en buenas condiciones de funcionamiento. La mayoría de los organismos perece a edades tempranas a causa de accidentes, depredadores, infecciones o inanición. El mantemiento del organismo resulta caro y los recursos suelen ser limitados. Del aporte diario de energía, una parte debe destinarse al crecimiento, otra al trabajo físico y movimiento y otra, a la reproducción. Además, una fracción de la energía debe almacenarse en forma de grasa para hacer frente a las hambrunas, aunque gran parte de ella se consume al final para reparar los innumerables errores que se producen sin cesar en el organismo. Otra porción de los escasos recursos se emplea en la edición del código genético implicado en la síntesis de nuevas proteínas y de otras moléculas esenciales. Y una última partida se utiliza para impulsar los mecanismos encargados de retirar de la circulación los desechos moleculares, proceso que consume mucha energía.

La teoría del soma propone que las especies alcanzan durante su evolución una solución de compromiso basada en que no merece la pena esforzarse en conseguir la supervivencia indefinida si el entorno va a provocar la muerte en un intervalo de tiempo predecible. Para que la especie sobreviva, un genoma necesita, básicamente, mantener al organismo en buena forma y lograr una reproducción eficaz dentro de este intervalo de tiempo.

En todas las etapas de la vida, incluso al final de la misma, el cuerpo hace todo lo posible por mantenerse vivo; no está programado para el envejecimiento y la muerte, sino para la supervivencia. Pero, bajo la intensa presión de la selección natural, las especies acaban por otorgar mayor prioridad al crecimiento y la reproducción (en la perpetuación de la especie) que a la construcción de un organismo imperecedero. Por tanto, el envejecimiento está provocado por la acumulación gradual, a lo largo de la vida, de lesiones moleculares y celulares no reparadas.

No existen pues en el organismo unas instrucciones que dicten el momento exacto de la muerte. Pero cada vez más pruebas apuntan a la influencia de determinados genes en la duración de nuestra vida. En el decenio de los ochenta, Tom Johnson y Michael Klass descubrieron en nemátodos un gen que influía sobre la longevidad. Observaron que la mutación del gen age-1 hacía aumentar un 40% la esperanza media de vida. Desde entonces, investigadores de numerosos laboratorios han descrito en los nemátodos otros genes que alargan la longevidad, así como mutaciones similares en otros animales, desde la mosca de la fruta hasta los ratones.


NEMÁTODO
La mayoría de los genes que aumentan la esperanza de vida modifican el metabolismo del organismo, es decir, la forma en que éste utiliza la energía para desempeñar las funciones corporales. A menudo se observa que esos genes intervienen en la ruta de señalización de la insulina, crucial en la regulación del metabolismo. Las cascadas de interacciones moleculares que constituyen esa ruta provocan cambios en la actividad global de cientos de otros genes responsables de los intrincados procesos de mantenimiento y reparación celular. En efecto, parece que para alargar la esperanza de vida se deben modificar justo aquellos procesos que protegen al organismo de la acumulación de daños.

La cantidad de alimento disponible también hace aumentar o disminuir el metabolismo. Ya en los años treinta se descubrió con cierta sorpresa que los roedores de laboratorios que recibían una dieta pobre prolongaban su vida. De nuevo, la modulación del metabolismo parece afectar a la tasa de acumulación de daños, ya que los ratones con una dieta restringida incrementan la actividad de una serie de sistemas de mantenimiento y reparación. A primera vista, parecería extraño que un animal con una alimentación deficiente invirtiera más energía, y no menos, en el mantenimiento del organismo. Sin embargo, un periodo de hambruna representa una mala época para reproducirse. Algunos datos indican que durante ese tiempo ciertos animales prefieren reducir la fertilidad y derivar así una fracción importante de los recursos energéticos remanentes al mantenimiento celular.

La idea de la restricción calórica, y su aparente capacidad para aumentar la longevidad ha captado la atención de quienes desean vivir más tiempo. Sin embargo, las personas que pasan hambre con la esperanza de alargar la vida deberían contar con la probable ineficacia de ese método, porque nuestro lento metabolismo difiere en gran medida del de los organismos en que se ha comprobado esa estrategia. De hecho, el aumento extraordinario de la esperanza de vida se ha verificado en gusanos, moscas y ratones. Esos animales de vida corta y reacciones orgánicas aceleradas necesitan un metabolismo que se adapte con rapidez a las circunstancias cambiantes. Puede que los humanos carezcamos de esa flexibilidad metabólica. Aquellos que se someten a una restricción dietética experimentan efectos metabólicos inmediatos, pero sólo el tiempo dirá si la estrategia ha ejercido algún beneficio sobre el proceso de envejecimiento y, concretamente, sobre la longevidad. El objetivo de la investigación gerontológica en los humanos consiste en mejorar la salud durante la etapa final de la vida, no en conseguir la edad de Matusalén.

Deberíamos pensar, en particular, cómo limitar o anular de forma segura la acumulación de daños que, en última instancia, originará la debilidad, discapacidad y enfermedad asociadas a la edad. Este objetivo representa un tremendo desafío y exige algunas de las investigaciones interdisciplinares más complejas de la actualidad.

El enevejecimiento es complicado. Afecta al organismo en todos los niveles, desde las moléculas hasta las células y órganos. También conlleva múltiples daños celulares y moleculares. Y aunque, en general, las lesiones se acumulan con la edad y se producen más despacio en algunos tipos de célula que en otros (dependiendo de la eficacia de los sistemas de reparación), el deterioro de una célula concreta tiene lugar de manera aleatoria, y el alcance de los daños puede variar incluso en dos células del mismo tipo en un individuo. Por tanto, aunque todos los organismos envejecen y mueren, lo hacen de forma muy diversa, otra confirmación de que la senescencia no responde a un programa genético que determina cuándo nos debilitamos y fallecemos. Para comprender el envejecimiento con suficiente detalle para dirigir nuestras intervenciones a fin de detener o retrasar la muerte de determinados tipos de célula, necesitamos conocer la naturaleza de los defectos moleculares que provocan el envejecimiento a nivel celular. ¿Cuántos de estos defectos deben acumularse para que la célula deje de funcionar?¿cuántas células defectuosas deben reunirse en un determinado órgano para que éste empiece a mostrar síntomas de enfermedad? Y si priorizamos la actuación en algunos órganos en lugar de otros, ¿cómo conseguiremos nuestro objetivo?

Una posibilidad de combatir el envejecimiento consistiría en modificar los importantes mecanismos que utilizan las células para contrarrestar la acumulación de daños. La apoptosis, o suicidio celular, representa una de las reacciones frente al desgaste celular. Al principio, se consideró ese mecanismo como una prueba de que el envejecimiento respondía a un programa genético. En tejidos envejecidos aumenta la frecuencia de la apoptosis y, de hecho, este proceso contribuye al propio envejecimiento. Pero hoy en día sabemos que la apoptosis constituye una estrategia de supervivencia en el organismo de mayor tamaño, ya que elimina las células dañadas que podrían causar problemas en particular las que se han vuelto malignas.

El suicidio celular se da con mayor frecuencia en órganos viejos porque sus células han sufrido un mayor deterioro. Pero en la naturaleza apenas existen animales que vivan lo suficiente para llegar a envejecer. La apoptosis surgió en la evolución para suprimir las células dañadas de órganos jóvenes, donde se acumulan en menor número que en órganos senescentes. Si se destruyen demasiadas células, el órgano termina por fallar o debilitarse. Por tanto, la apoptosis presenta un doble aspecto: ejerce un efecto positivo cuando elimina células potencialmente peligrosas, pero resulta perjudicial cuando suprime demasiadas células. La naturaleza se preocupa más de la supervivencia de los jóvenes que de neutralizar el declive asociado a la vejez, de modo que en nuestros últimos años podrían producirse apoptosis innecesarias. En algunas enfermedades, como la apoplejía, los investigadores esperan que, al deterner la apoptosis en los tejidos menos dañados, se atenuará la pérdida de células y se favorecerá la recuperación.

En vez de suicidarse, las células dañadas que conservan la capacidad de reproducirse pueden optar por una solución menos drástica, la senescencia replicativa, en la que sencillamente dejan de multiplicarse. Hace cincuenta años, Leonard Hayflick, actualmente en la Universidad de California en San Francisco, descubrió que las células suelen experimentar un número fijo de divisiones (lo que hoy día se conoce como el límite de Hayflick), superado el cual las divisiones se detienen. Trabajos posteriores demostraron que, a menudo, esa interrupción se producía cuando los telómeros que protegen los extremos de los cromosomas se desgastan demasiado. Pero otros aspectos sobre la aparición de la senescencia celular quedaron sin esclarecerse.


REPARACIÓN DE CÉLULAS ALTERADAS


Sin embargo, hace poco un equipo de investigación  ha realizado un descubrimiento apasionante. Se ha observado que cada célula posee un circuito molecular muy sofisticado que comprueba el deterioro del ADN y de las mitocondrias, las unidades encargadas de producir energía. Cuando la cantidad de daños supera cierto umbral, la célula se sume en un estado en el que sigue desempeñando funciones útiles para el organismo, pero ha perdido la capacidad de dividirse. Como en la apoptosis, la preferencia de la naturaleza por la supervivencia de los más jóvenes significa, probablemente, que no todos estos niveles de contención son estrictamente necesarios. Igual que en la apoptosis, si quisiéramos suprimir esas restricciones con el fin de restablecer la división de las células envejecidas sin desencadenar la amenaza del cáncer, antes deberíamos comprender el funcionamiento exacto de la senescencia celular.

Los estudios complejos que posibilitaron este descubrimiento precisaron la participación de un equipo multidisciplinar de biólogos moleculares, bioquímicos, matemáticos e informáticos, así como el uso de instrumentos de útlima generación para obtener imágenes de los daños en células vivas. Desconocemos aún las repercusiones de esos descubrimientos, pero sólo mediante este tipo de estudios podremos identificar nuevos medicamentos que traten de una forma nueva las enfermedades asociadas a la edad y, de este modo, acortar el período de enfermedades crónicas al final de la vida. La dificultad de esta investigación básica hace suponer que esos medicamentos todavía tardarán algunos años, tal vez decenios, en llegar al mercado.

Utilizar la ciencia del envejecimiento para mejorar la recta final de la vida representa un desafío, quizás el mayor al que deberá enfrentarse la medicina. Las soluciones no resultarán sencillas, a pesar de las pretensiones de los mercaderes de la inmortalidad cuando afirman que la restricción calórica o los suplementos dietéticos como el resveratrol nos ayudan a vivir más tiempo. Se necesitarán las más altas dosis de ingenio para afrontar este desafío. Puede que lleguemos a resolverlo, desarrollando tratamientos que harán más llevaderos nuestros últimos años. Pero cuando llegue el final, cada uno de nosotros deberemos aceptar la idea de nuestra cualidad de mortales. Razón de más para que nos centremos en vivir, en sacar el máximo partido de nuestras vidas, porque ningún elixir mágico nos salvará. 

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