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martes, 21 de diciembre de 2010

PRINCIPIOS GENERALES EN FARMACOLOGÍA

La farmacología se convirtió en una ciencia cuando se pasó de describir lo que hacen los fármacos a explicar cómo funcionan. Aún estamos muy lejos de poder predecir los efectos farmacológicos de una sustancia química nueva o de diseñar "ab initio"(desde el principio) un producto químico para conseguir un efecto terapéutico determinado; no obstante, sí que podemos definir algunos principios generales importantes.



UNIÓN DE LAS MOLÉCULAS FARMACOLÓGICAS A LAS CÉLULAS

Gracias a Paul Ehrlich por su insistencia en la posibilidad de explicar la acción de los fármacos en lo que se refiere a interacciones químicas convencionales entre fármacos y tejidos y por rebatir la idea de que algunos fármacos no deben su notable potencia y especificidad a principios físicos y químicos, sino que precisan la intervención de fuerzas vitales mágicas. Aunque muchos fármacos producen efectos a dosis y concentraciones extraordinariamente bajas, una concentración reducida sigue equivaliendo a una cantidad enorme de moléculas. Una gota de una solución de un fármaco, es evidente que pueda producir una respuesta farmacológica. Algunas toxinas bacterianas (por ejemplo la toxina diftérica) actúan con tanta precisión que una sóla molécula que capte una célula diana basta para originar su muerte.


Uno de los axiomas básicos de la farmacología establece que las moléculas del fármaco deben ejercer alguna influencia química sobre uno o más componentes celulares para producir una respuesta farmacológica. En otras palabras, las moléculas del fármaco deben estar suficientemente próximas a las moléculas que constituyen las células para alterar el funcinamiento de estas últimas.

El número de moléculas del organismo supera con creces el de las moléculas del fármaco y, si éstas simplemente se distribuyeran al azar, las probabilidades de interactuar con cualquier tipo determinado de molécula celular serían despreciables. Por consiguiente, para que aparezca un efecto farmacológico se necesita en general que las moléculas del fármaco se distribuyan de forma no uniforme por el organismo o los tejidos, lo que equivale a decir que las moléculas del fármaco deben unirse a determinados componentes de las células y los tejidos para ejercer un efecto. Ehrlich lo resumía con las siguientes palabras: "un fármaco no funcionará a menos que se una".

El conocimiento de las características de estos lugares de unión y de los mecanismos por lo que la asociación entre una molécula de fármaco y un punto de unión produce una respuesta fisiológica constituye el principal impulso para la investigación farmacológica. La mayoría de los fármacos ejercen sus efectos uniéndose primero a moléculas proteixas (a menudo denominadas proteínas diana, en clara alusión a la famosa expresión de Ehrlich "balas mágicas" para referirse a la capacidad de los antibióticos. Incluso los anestésicos generales, de los que durante mucho tiempo se pensó que provocaban sus efectos al interactuar con los lípidos de las membranas. Todas las reglas tienen sus excepciones y muchos antibióticos y antitumorales, así como algunos productos mutágenos y cancerígenos, interactúan directamente con el ADN, no con las proteínas; los bifosfonatos, usados para tratar osteoporosis, se unen a las sales cálcicas de la matriz ósea y ejercen un efecto tóxico sobre los osteoclastos, de manera muy parecida a un raticida.





PROTEÍNAS DIANA PARA LA UNIÓN DE LOS FÁRMACOS

Son cuatro los tipos de proteínas reguladoras que suelen actuar como diana primaria de los fármacos:
  • enzimas
  • moléculas transportadoras
  • canales iónicos
  • receptores


ENZIMAS


MOLÉCULAS TRANSPORTADORAS

Se sabe que algunos otros tipos de proteínas (por ejemplo proteínas estructurales, como la tubulina, que se une específicamente a colchicina) actúan como diana para los fármacos y conviene recordar que existen muchos fármacos de los que se desconoce todavía su lugar de acción. Por otra parte, muchos se unen (además de a sus dianas primarias) a proteínas plasmáticas y a componentes celulares, sin producir efectos fisiológicos evidentes. No obstante, la generalización de que la mayoría de los fármacos actúan sobre uno de los cuatro tipos de proteínas citados anteriormente representa un punto de partida aceptable.


CANALES IÓNICOS



RECEPTORES


¿Qué es un receptor?

Algunos autores lo emplean para referirse a cualquier molécula diana con la que una molécula del fármaco tiene que combinarse para producir su efecto específico y que puede incluir cualquiera de los cuatro tipos enumerados. A veces se denomina receptor de los anestésicos locales al canal de sodio sensible al voltaje de las membranas excitables o receptor de metrotrexato a la enzima dihidrofolato reductasa. En ambos casos, la molécula del fármaco se combina con la molécula proteica y altera su funcionamiento, lo que origina su efecto. Por otro lado, la adrenalina actúa sobre el corazón al unirse a una proteína receptora cuya función primordial consiste en reconocer las catecolaminas. Cuando la adrenalina se une al receptor, se pone en marcha una serie de reacciones que incrementan la fuerza y la frecuencia de los latidos cardíacos. En ausencia de adrenalina, el receptor entra en un silencio funcional. Esto tiene validez en general para todos los receptores de mediadores endógenos (hormonas, neurotransmisores, citocinas,...) Hay que distinguir entre agonistas, que activan los receptores, y antagonistas, que pueden combinarse con el mismo receptor sin activarlo. Los receptores de este tipo representan una parte esencial del sistema de comunicación química que todos los organismos pluricelulares emplean para coordinar las actividades de sus células y órganos. Sin los mismos, no seríamos mucho mejores que un montón de amebas. La distinción entre agonistas y antagonistas se aplica únicamente a los receptores con esta función de regulación fisiológica; no podemos hablar correctamente de agonistas en el caso del transportador de la noradrenalina, los canales del sodio sensibles al voltaje o la dihidro folato reductasa. En farmacología conviene reservar el término receptor para las interacciones de tipo regulador, en las que una molécula pequeña (ligando) puede actuar como agonista o antagonista; en la práctica, esto limita el uso del término a los receptores con una función reguladora fisiológica.



ESPECIFICIDAD DE LOS FÁRMACOS

Para que un fármaco tenga alguna utilidad terapéutica o científica, debe actuar selectivamente sobre determinadas células o tejidos. Debe demostrar una especificidad elevada por un lugar de unión. Las proteínas que actúan como diana para un fármaco no suelen mostrar una gran especificidad por el ligando; únicamente reconocen un ligando de un tipo determinado e ignoran las moléculas parecidas.



Estos principios de especificidad por el lugar de unión y por el ligando se evidencian claramente en la acción de un mediador como la angiotensina. Este péptido actúa intensamente sobre la musculatura lisa vascular y el túbulo renal, pero apenas tiene efectos sobre otros tipos de músculo liso o el epitelio intestinal. Otros mediadores actúan sobre un espectro de células y tejidos bastante diferente y, en cada caso, el patrón depende de la expresión específica de los receptores proteicos de los distintos mediadores. Un cambio químico muy pequeño, como la conversión de uno de los aminoácidos de la angiotensina de la forma L a la forma D o la eliminación de un aminoácido de la cadena, puede inactivar totalmente la cadena, ya que el receptor no se une a la forma alterada. La especificidad complementaria de los ligandos y los lugares de acción, que permite que las proteínas reconozcan con total exactitud a moléculas específicas, es un factor esencial para poder explicar muchos de los fenómenos farmacológicos. No exageramos si decimos que la capacidad de las proteínas para interactuar de manera muy selectiva con otras moléculas (incluídas otras proteínas) representa la base de los organismos vivos.

Resaltar que ningún fármaco actúa con una especificidad absoluta. Por ejemplo, los antidepresivos tricíclicos bloquena los transportadores de monoaminas, pero destacan igualmente por originar efectos secundarios (por ejemplo xerostomía) debido a su capacidad para bloquear distintos receptores. En general, cuanto menor es la potencia de un fármaco y mayor es la dosis que se necesita, mayores son las probabilidades de que tengan importancia otros lugares de acción al margen del primario. En términos clínicos, esto suele asociarse a la aparición de efectos secundarios indeseables, de los que no carece ningún fármaco.

Desde la década de los 70-80, la investigación farmacológica ha logrado identificar las proteínas diana de muchos tipos de fármacos. Actualmente sabemos que fármacos tales como los analgésicos opiáceos, los cannabinoides y los tranquilizantes benzodiacepínicos, que tienen unos efectos perfectamente conocidos desde hace muchos años, se unen a receptores claramente definidos, que han podido ser caracterizados totalmente mediante técnicas de clonación génica.



OBJETIVOS DE LA ACCIÓN FARMACOLÓGICA
  • Un fármaco es una sustancia química que modifica la función fisiológica de un modo muy determinado.
  • Salvo contadas excepciones, los fármacos actúan sobre proteínas diana: enzimas, transportadores, canales iónicos, receptores.
  • La especificidad es recíproca: cada tipo de fármaco se une sólo a determinadas moléculas diana y cada tipo de molécula diana reconoce únicamente a determinados tipos de fármacos.
  • Ningún fármaco tiene una acción totalmente específica. En muchos casos, al aumentar la dosis de un fármaco, éste influye en otras moléculas diana además de la principal y esto puede dar lugar a efectos secundarios.


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