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domingo, 6 de febrero de 2011

CLASIFICACIÓN DE LOS RECEPTORES

La acción de un fármaco con un receptor determinado, nos puede ayudar a clasificar y mejorar el diseño de ese fármaco. La clasificación de los receptores basada en las respuestas experimentales han originado otros criterios de clasificación de los receptores. Clasificar los receptores por expertos es un trabajo difícil y sus conclusiones no serán perfectas ni definitivas, pero son esenciales para garantizar una terminología coherente. Para los estudiantes, esto puede parecer un ejercicio arcano de taxonomía, que genera mucho detalle, pero arroja poca luz. Existe el peligro de que las listas aburridas de nombres, acciones y efectos secundarios de fármacos que solían recargar la asignatura sean sustituidas por tablas exhaustivas de receptores, ligandos y vías de transducción. Actualmente, se publica todos los años un resumen muy práctico de los tipos de receptores conocidos (Trends in Pharmacological Sciences, Receptor Supplement).


INTERACCIONES FÁRMACO VS. RECEPTOR


Cuando una molécula del fármaco ocupa un receptor puede activar o no a dicho receptor. Por activación se entiende que la molécula unida altera el receptor de tal modo que induce una respuesta tisular. La unión y la activación representan dos etapas diferentes en la producción de la respuesta mediada por el receptor por parte de un agonista.

Se denomina antagonista de un receptor al fármaco que se une sin activarlo y evita de ese modo la unión del agonista. La tendencia de un fármaco a unirse a los receptores depende de su afinidad, mientras que la tendencia a activarlo una vez que se une depende de su actividad intrínseca o eficacia.


Los fármacos muy potentes tienen una gran afinidad por los receptores y ocupan una proporción importante de los mismos incluso a concentraciones reducidas. Los agonistas poseen una afinidad elevada, mientras que los antagonistas tienen una actividad intrínseca o eficacia nula en el caso más simple.

Los fármacos con una afinidad intermedia (de modo que incluso ocupando el 100% de los receptores producen una respuesta submáxima de los tejidos) reciben el nombre de agonistas parciales, para distinguirlos de los agonistas completos, que poseen una eficacia suficiente para desencadenar una respuesta tisular máxima.

Aunque ahora los vemos como una descripción excesivamente simplificada de los fenómenos que tienen lugar a nivel molecular, no deja de constituir una base útil para la caracterización de los efectos farmacológicos.

UNIÓN DE LOS FÁRMACOS A LOS RECEPTORES

  • La unión de los fármacos a los receptores cumple obligatoriamente la ley de acción de masas.
  • En equilibrio, el grado de ocupación es proporcional a la concentración del fármaco, de acuerdo con ecuación de Hill-Langmuir.
  • Cuando mayor es la afinidad del fármaco por el receptor, menor es la concentración a la que alcanza un grado de ocupación determinado.
  • Estos mismos principios se aplican cuando dos o más fármacos compiten por los mismos receptores; cada uno de ellos tiene el efecto de reducir la afinidad aparente por el otro.
CURVAS DE CONCENTRACIÓN VS. EFECTO DE UN AGONISTA



Estas curvas permiten calcular la respuesta máxima que puede producir el fármaco y la concentración o dosis necesaria para originar la mitad de la respuesta máxima, unos parámetros muy útiles para comparar la potencia de diferentes fármacos con efectos cualitativos similares. La concentración-efecto no puede utilizarse para medir la afinidad de los fármacos agonistas por sus receptores, ya que la respuesta fisiológica producida no es, en general, directamente proporcional al grado de ocupación. Para que aparezca una respuesta fisiológica integrada tienen que interactuar muchos factores.

ANTAGONISTA COMPETITIVO



Representa una situación muy frecuente en la que un fármaco se une selectivamente a un tipo determinado de receptor sin activarlo, pero de tal modo que impide que se una un agonista. A menudo se observa una cierta similitud entre las estructuras químicas de las moléculas de agonista y antagonista. Los dos fármacos compiten entre sí, ya que el receptor sólo puede captar una molécula cada vez. A una concentración determinada de agonista, el grado de ocupación disminuirá en presencia del antagonista. Sin embargo, como ambos compiten entre sí, se puede restablecer la ocupación (y, por consiguiente, la respuesta tisular) aumentando la concentración de agonista. Debido a ello, se dice que el antagonismo es superable, a diferencia de lo que sucede con otros tipos de antagonismo, en los que no se puede vencer el bloqueo al incrementar la concentración de agonista. La posibilidad de superar el bloqueo producido por un antagonista puede tener importancia práctica, ya que permite restablecer el efecto funcional del agonista mediante el incremento de su concentración. Con otros tipos de antagonismo, el bloqueo suele ser imposible de superar.

El antagonismo competitivo es el mecanismo más directo por el que un fármaco puede reducir el efecto de otro (o de un mediador endógeno).



AGONISTAS PARCIALES Y EL CONCEPTO DE EFICACIA

Hemos considerado que los fármacos son agonistas, que de algún modo activan el receptor al ocuparlo, o antagonistas, que no producen activación. Sin embargo, la capacidad de una molécula del fármaco para activar el receptor es en realidad una propiedad graduada y no un fenómeno de todo o nada. Si se analiza un sistema biológico determinado una serie de agonistas químicamente parecidos que actúan sobre los mismos receptores, se observa a menudo que la respuesta máxima (la respuesta más intensa que puede provocar ese fármaco a una concentración elevada) varía de unos fármacos a otros. Algunos compuestos (conocidos como agonistas totales) producen una respuesta máxima (la mayor respuesta  que puede dar el tejido), mientras que otros (agonistas parciales) sólo desencadenan una respuesta submáxima. La diferencia entre los agonistas totales y parciales radica en la relación entre ocupación y respuesta.



Sería maravilloso poder explicar lo que significa eficacia en términos físicos y comprender por qué un fármaco es un agonista mientras que otro, químicamente muy parecido, actúa como un antagonista. Estamos empezando a comprender los procesos moleculares en los que se basa la activación de los receptores, pero todavía no podemos explicar claramente por qué algunos ligandos son agonistas y otros antagonistas. A pesar de las incertidumbres teóricas, la eficacia es un concepto con una importancia práctica enorme. Por ejemplo, la Adrenalina y el Propranolol tienen afinidades equiparables por el receptor betaadrenérgico, pero difieren en su eficacia.

ACTIVACIÓN CONSTITUTIVA DEL RECEPTOR Y AGONISTAS INVERSOS



Aunque solemos pensar que los receptores sólo se activan cuando se unen a una molécula agonista, existen ejemplos en los que se observa una activación apreciable aunque no haya ningún ligando presente, como ocurre con los receptores de benzodiacepinas, cannabinoides, dopamina y algunos otros mediadores. Por otra parte, los receptores sufren mutaciones (espontáneas, en algunos procesos patológicos, o creadas experimentalmente) que provocan una activación significativa sin la presencia de ligandos (activación constitutiva). Simplemente forzando la expresión de los receptores betaadrenérgicos en una línea celular de ingeniería genética se puede inducir su activación constitutiva, un resultado con importantes consecuencias fisiopatológicas. En estas circunstancias, puede ocurrir que un ligando reduzca el nivel de activación constitutiva; estos fármacos reciben el nombre de agonistas inversos para distinguirlos de los antagonistas competitivos simples, que no modifican per se el grado de activación. Los agonistas inversos se pueden considerar fármacos con una eficacia negativa, para diferenciarlos de los agonistas (con eficacia positiva) y los antagonistas competitivos (eficacia nula). Es posible que en el futuro se desarrollen fármacos basados en el principio de los agonistas inversos para uso clínico. La mayoría de los receptores muestran una preferencia por el estado inactivo; para ellos no existen diferencias prácticas entre un agonista inverso y un antagonista competitivo. No obstante, la activación constitutiva es un descubrimiento relativamente reciente y puede llegar a tener mayor importancia farmacológica de lo que alcanzamos a comprender actualmente.

RECEPTORES DE RESERVA



Se descubrió y se comprobó que muchos agonistas completos podían inducir respuestas máximas con una ocupación muy baja, a menudo inferior al 1%. Esto significa que el mecanismo que relaciona la respuesta con la ocupación de los receptores tiene una capacidad de reserva importante. Podemos decir que estos sistemas poseen receptores de reserva, o una reserva de receptores. Esto es frecuente con los fármacos que inducen la contracción del músculo liso, pero no tanto en otros tipos de respuestas mediadas por receptores, como la secreción, la relajación del músculo liso o la estimulación cardíaca, en los que el efecto es más proporcional a la ocupación de los receptores. La existencia de receptores de reserva no implica una subdivisión funcional de los receptores, sino que simplemente el número de receptores es mayor de lo necesario para desencadenar una respuesta completa. Este exceso de receptores por encima del número realmente necesario puede parecer un despilfarro biológico. Sin embargo, significa que es posible alcanzar un número determinado de complejos agonista-receptor, correspondiente a un nivel de respuesta biológica determinado, con una concentración de hormona o neurotransmisor menor de la que se precisaría si existieran menos receptores. De este modo, se economiza la secreción de hormona o neurotransmisor a expensas de la presencia de más receptores.




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