lunes, 21 de marzo de 2011

CÓMO ACTÚAN LOS FÁRMACOS: ASPECTOS MOLECULARES



Ahora veremos los principios generales de la acción farmacológica y el estudio de las moléculas que se encargan de reconocer las señales químicas y de traducirlas en respuestas celulares. La farmacología molecular ha avanzado rápidamente desde finales del siglo pasado. Su conocimiento es complejo, pero sirven para comprender la forma de actuar de los fármacos. Los avances en farmacología molecular no sólo están modificando nuestra percepción de la acción de los fármacos; también está abriendo muchas posibilidades terapéuticas nuevas. Consideraremos los tipos de proteínas diana sobre las que actúan los fármacos, describiremos las principales familias de receptores y canales iónicos que se han descubierto mediante clonación y estudios estructurales. Comentaremos las diferentes formas de unión receptor-efector (mecanismos de transducción de señales) por las que los receptores regulan el funcionamiento celular. Veremos la relación entre la estructura molecular de un receptor y su acoplamiento funcional con un tipo determinado de sistema efector. Intentaremos comprender cómo los procesos moleculares influyen en aspectos importantes de la función celular: una base muy útil para poder comprender los efectos de los fármacos sobre los organismos vivos intactos. Intentaremos dar más detalles de los necesarios para comprender los principios elementales de la farmacología actual, con la intención que todos aquellos que quieran aprender, si lo desean, echen una ojeada y no pierdan el hilo. Debemos tener la esperanza de que la farmacología se afiance sólidamente en los avances de la biología molecular y celular, y que esas multinacionales que controlan la farmacología comprendan que sus remedios han de llegar a todos los seres humanos de forma global a un precio asequible a cada sociedad y pueblo.

DIANAS DE LA ACCIÓN FARMACOLÓGICA

Las proteínas que sirven de diana para la acción farmacológica en las células de los mamíferos se pueden clasificar de forma general en:
  • receptores
  • canales iónicos
  • enzimas
  • moléculas transportadoras
La inmensa mayoría de fármacos importantes actúan sobre uno o varios de estos tipos de proteínas, aunque existen excepciones. Por ejemplo, colchicina interactúa con la tubulina, una proteína estructural, mientras que algunos inmunodepresores (por ejemplo, ciclosporina) se unen a unas proteínas citosólicas conocidas como inmunofilinas. También se usan anticuerpos terapéuticos que actúan como citoquinas secuestradoras (mediadores proteicos implicados en la inflamación). Los quimioterápicos utilizados para eliminar microorganismos invasores o células tumorales, utilizan como dianas el ADN y los componentes de la pared celular, así como otras proteínas.

RECEPTORES



















Los receptores son los elementos de detección del sistema de comunicaciones químicas que coordina la función de las distintas células del organismo y en el que actúan como mensajeros las diferentes hormonas, transmisores y demás mediadores. Muchos fármacos de uso terapéutico actúan como agonistas o antagonistas sobre receptores de mediadores endógenos conocidos.

En la mayoría de los casos, el mediador endógeno se descubrió antes (a menudo muchos años antes) de que se caracterizaran farmacológicamente y bioquímicamente el receptor, aunque hay ejemplos de receptores de moléculas sintéticas (por ejemplo, benzodiacepinas y sulfonilureas) para los que no se ha identificado ningún mediador endógeno.

CANALES IÓNICOS
















Algunos canales iónicos (conocidos como canales iónicos controlados por ligando o receptores ionotrópicos) incorporan un receptor y se abren sólo cuando éste se encuentra ocupado por un agonista; otros se abren por diferentes mecanismos, siendo especialmente importantes los canales iónicos controlados pore el voltaje. En general, los fármacos modifican el funcionamiento de los canales iónicos interactuando con la zona receptora de los canales controlados por ligandos o con otras partes de la molécula del canal. La interacción puede ser indirecta, con la participación de unas proteínas G u otros intermediarios, o directa, de modo que el propio fármaco se une a la proteína del canal y modifica su función. En el caso más sencillo, como el efecto de los anestésicos locales sobre los canales del sodio controlados por el voltaje, la molécula de fármaco tapona físicamente el canal, con lo que bloquea el paso de los iones.

Algunos ejemplos de fármacos que se unen a zonas accesorias de la proteína del canal y modifican de ese modo la apertura del canal son:
  • fármacos vasodilatadores del tipo de dihidropiridina: inhiben la apertura de los canales de calcio de tipo L;
  • tranquilizantes benzodiacepínicos: se unen a una región del complejo formado por receptor de ácido gamma-aminobutírico (GABA/canal de cloruro (un canal controlado por un ligando)) diferente del lugar de unión para el GABA; la mayoría de las benzodiacepinas facilitan la apertura del canal mediante el neurotransmisor inhibidor GABA, pero se sabe que algunos agonistas inversos tienen el efecto contrario y producen ansiedad en lugar de tranquilidad;
  • sulfonilureas: se usan para tratar la diabetes mellitus y actúan sobre los canales de potasio sensibles a ATP de las células beta pancreáticas y estimulan de ese modo la secreción de insulina.
ENZIMAS













Muchas dianas farmacológicas son enzimas. A menudo, la molécula de fármaco es un análogo del sustrato que actúa como un inhibidor competitivo de la enzima, ya sea reversible (por ejemplo, neostigmina, que actúa sobre la acetilcolinesterasa) o irreversible (por ejemplo, el ácido acetilsalicílico, que actúa sobre la ciclooxigenasa). La inmunofilina a la que se une ciclosporina actúa como una isomerasa que cataliza la isomerización cis-trans de los residuos de prolina de las proteínas, una reacción muy importante, ya que permite que las proteínas expresadas se plieguen correctamente. La inhibición de esta actividad enzimática es uno de los mecanismos de la inmunodepresión originada por ciclosporina. Los fármacos pueden actuar también como falsos sustratos: la molécula de fármaco sufre una transformación química y da lugar a un producto anómalo que modifica la vía metabólica normal. Un buen ejemplo es fluorouracilo, un antineoplásico que sustituye a uracilo como producto intermedio en la biosíntesis de las purinas, pero no se puede convertir en timidilato, con lo que bloquea la síntesis de ADN e impide la división celular.

Conviene señalar igualmente que los fármacos pueden precisar una degradación enzimática para pasar a una forma activa a partir de otra inactiva, o profármaco. La toxicidad de los fármacos se debe a menudo a la conversión enzimática de la molécula del fármaco en un metabolito reactivo. Por lo que se refiere al efecto primario del fármaco, se trata de una reacción secundaria no deseada, pero tiene una importancia enorme como mecanismo de toxicidad farmacológica.

MOLÉCULAS TRANSPORTADORAS



Para transportar iones y pequeñas moléculas orgánicas a través de las membranas celulares generalmente se precisa una proteína transportadora, ya que las moléculas introducidas, suelen ser demasiado polares (es decir, poco liposolubles) para atravesar las membranas lipídicas sin ayuda. Existen muchos ejemplos de estos transportadores, como los resposables de la entrada de la glucosa y los aminoácidos en las células, el transporte de iones y muchas moléculas orgánicas por el túbulo renal, la salida de Na+ y Ca2+ de las células y la captación de precursores de neurotransmisores (como colina) o de los propios neurotransmisores ( como noradrenalina, 5-hidroxitriptamina (5-HT), glutamato y péptidos) por las terminaciones nerviosas. Estos trasnportadores pertenecen a una familia de estructura claramente definida, diferente de la de los receptores correspondientes. Las proteínas transportadoras engloban una zona de reconocimiento que les confiere especificidad por una determinada sustancia permanente y esas zonas de reconocimiento pueden servir también como dianas para fármacos que bloquean el sistema de transporte.

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