miércoles, 16 de marzo de 2011

DESENSIBILIZACIÓN Y TAQUIFILAXIA



A menudo, el efecto de un fármaco disminuye gradualmente cuando se administra de forma continuada o repetida. Desensibilización y taquifilaxia son términos sinónimos que se emplean para describir este fenómeno, que a menudo aparece en cuestión de minutos. Convencionalmente se emplea el término tolerancia para describir una reducción más gradual de la respuesta a un fármaco, que tarda días o semanas en aparecer, pero esta distinción no es muy estricta. También se usa a veces el término refractariedad, sobre todo en relación con una pérdida de la eficacia terapéutica. Para referirse a la pérdida de eficacia de los antibióticos o los antitumorales se usa resistencia farmacológica. Este tipo de fenómeno puede deberse a muchos mecanismos diferentes, como:
  • alteraciones de los receptores;
  • pérdida de receptores;
  • agotamiento de los mediadores;
  • aumento de la degradación metabólica;
  • adaptación fisiológica;
  • expulsión activa del fármaco del interior de las células (importante sobre todo en la quimioterapia).
ALTERACIÓN DE LOS RECEPTORES



La desensibilización suele ser rápida y pronunciada en los receptores acoplados directamente a los canales iónicos. En la placa neuromuscular, la desensibilización se debe a un cambio lento en la configuración del receptor que provoca una unión muy intensa de la molécula agonista sin la apertura del canal iónico. Un segundo mecanismo, más lento, por el que pueden desensibilizarse los canales iónicos, es el de la fosforilación de regiones intracelulares de la proteína receptora. También se desensibilizan los receptores acoplados a segundos mensajeros, como sucede con el receptor betaadrenérgico. La fosforilación del receptor altera su capacidad para activar la cascada del segundo mensajero, aunque todavía se puede unir a la molécula agonista. Los mecanismos moleculares han sido descritos por Lefkowitz y colaboradores.

PÉRDIDA DE RECEPTORES



La exposición prolongada a agonistas suele conllevar una disminución gradual del número de receptores que se expresan en la superficie celular; es lo que se denomina a menudo regulación a la baja. Un ejemplo son los receptores betaadrenérgicos; es un proceso más lento que el "desacoplamiento" tras la activación del segundo mensajero. En estudios con cultivos celulares, el número de receptores betaadrenérgicos puede descender al 10% de lo normal en 8 horas en presencia de una concentración reducida de isoprenalina y se necesitan varios días para su recuperación. Se han observado cambios similares en otros tipos de receptores, incluidos los de varios péptidos. Los receptores que desaparecen pasan al interior de la célula por endocitosis de segmentos de la membrana, un proceso que depende igualmente de la fosforilación de los receptores. Este tipo de adaptación es habitual en los receptores hormonales e influye obviamente en los efectos ejercidos cuando se administran fármacos durante períodos prolongados. Generalmente, la desensibilización de los receptores es una complicación indeseable cuando se usa un fármaco por motivos clínicos, aunque es posible aprovecharse del mismo. Por ejemplo, la gonadoliberina se utiliza para tratar la endometriosis o el cáncer de próstata; si se administra de forma continuada, esta hormona inhibe paradójicamente la liberación de gonadotropinas (lo que contrasta con su efecto estimulador normal de la secreción fisiológica, que es pulsátil).

AGOTAMIENTO DE LOS MEDIADORES



En algunos casos, la desensibilización se debe al agotamiento de una sustancia intermedia esencial. Fármacos tales como las anfetaminas, que liberan aminas de las terminaciones nerviosas, muestran una taquifilaxia pronunciada debido al agotamiento de las reservas de aminas.



AUMENTO DE LA DEGRADACIÓN METABÓLICA


La tolerancia a algunos fármacos, como los barbitúricos y el etanol, obedece en parte a que la administración repetida de la misma dosis produce una concentración plasmática gradualmente descendente. El grado de tolerancia que aparece suele ser moderado y en estos dos ejemplos hay otros mecanismos que contribuyen a la tolerancia considerable que se observa realmente.



ADAPTACIÓN FISIOLÓGICA



El efecto de un fármaco puede menguar debido a que es anulado por una respuesta homeostática. Por ejemplo, los diuréticos tiacídicos tienen un efecto hipotensor limitado debido a una activación gradual del sistema renina-angiotensina. Tales mecanismos homeostáticos son muy frecuentes y, cuando actúan lentamente, el resultado será una tolerancia de aparición lenta. Es bastante frecuente que muchos efectos secundarios farmacológicos, como las náuseas o la somnolencia, tiendan a remitir aunque se siga administrando el fármaco. Podemos suponer que se produce alguna forma de adaptación fisiológica, presumiblemente asociada a una alteración de la expresión génica que da lugar a variaciones de las concentraciones de distintas moléculas reguladoras, aunque se sabe muy poco acerca de los mecanismos que intervienen.

NOTA IMPORTANTE

Desensibilización y taquifilaxia

Estos términos describen la pérdida del efecto de un fármaco, generalmente cuando se administra de forma repetida o continuada.
  • El tiempo que transcurre entre el comienzo y la recuperación varía de segundos a días o semanas e intervienen muchos mecanismos diferentes.
  • Los posbiles mecanismos son:
    • alteraciones de los receptores
    • agotamiento de los mediadores
    • aumento del metabolismo del fármaco
    • mecanismos fisiológicos compensadores
    • expulsión del fármaco del interior de las células (responsable de la resistencia a los quimioterápicos)

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