sábado, 8 de octubre de 2011

BIOLOGÍA MOLECULAR

FORMACIÓN DE TEJIDOS EPITELIALES

La congifuaración y función de los epitelios dependen en gran medida de estructuras y mecanismos celulares que confieren asimetría al tejido.

La asimetría o polaridad es una característica propia de los tejidos epiteliales. La importancia de este rasgo se ha descubierto hace poco al observar que, cuando el mismo desaparece, se originan alteraciones y se forman distintos tipos de tumores.

Los tejidos epiteliales están formados por una o varías capas de células unidas entre sí que recubren todas las superficies libres del organismo. Revisten partes internas del cuerpo, como las cavidades, órganos y conductos tubulares, y también externas, como la piel. Los epitelios representan más del 60 % de todas las células del cuerpo humano; en muchos casos forman el parénquima, o parte funcional, de numerosos órganos.

Los epitelios llaman la atención por su elevada asimetría o polaridad celular. Este rasgo se observa sobre todo en la membrana plasmática, lo que se conoce como polaridad apicobasal. La membrana apical, en contacto con el exterior del cuerpo, o con la luz del tubo o cavidad, y la membrana basolateral (basal y lateral), que conecta las células epiteliales entre sí y a éstas con la lámina basal subyacente, presentan una composición distinta de lípidos y proteínas. Además, los orgánulos citoplasmáticos, como el aparato de Golgi, el centrosoma o el cilio primario, también se distribuyen de modo asimétrico.

Durante el desarrollo, la interacción de las células epiteliales con la matriz extracelular genera una señal de polarización inicial. Después, esta polaridd está finamente controlada por unos pocos genes esenciales, que regulan la formación de las uniones celulares, el tráfico de proteínas y los reordenamientos del citoesqueleto para construir la arquitectura tridimensional del tejido.

FORMACIÓN DE UNIONES CELULARES




Las estructuras de unión celular, que en los mamíferos se conocen como uniones estrechas y uniones adherentes, se localizan en la membrana lateral y resultan fundamentales en la polaridad de las células epiteliales (así como en el establecimiento de otros tipos de unión, como los desmosomas). A nivel molecular, las uniones adherentes se basan en gran medida en el complejo de adhesión caderina-catenina. Esas uniones permiten una fuerte asociación entre las células epiteliales, lo que resulta esencial en una de sus funciones clave, la formación de barreras protectoras. Pero además participan en diversos procesos fisiológicos, como las vías de señalización que regulan la proliferación celular y el crecimiento epitelial. Las uniones estrechas se localizan en la frontera entre la membrana apical y basolateral, por encima de las uniones adherentes. Allí actúan como una barrera que impide el movimiento de proteínas y lípidos entre estos dos dominios de membrana, lo que favorece la polaridad, y además sellan el espacio entre células vecinas. Cabe resaltar que la formación de estas uniones celulares guarda una estrecha relación con los complejos moleculares de polaridad celular.




COMPLEJOS MOLECULARES DE POLARIDAD

Se trata de conjuntos de moléculas, altamente conservados desde un punto de vista evolutivo, que presentan relaciones antagónicas entre sí. Modulan la actividad de múltiples proteínas efectoras, la dinámica del citoesqueleto y el tráfico vesicular. Ello permite organizar y localizar las uniones celulares, lo que facilita la formación de capas polarizadas de células epiteliales y la adquisición de estructuras tridimensionales.

Los complejos de polaridad  celular fueron identificados en organismos modelo, como levaduras, el gusano Caenorhadditis elegans y la mosca Drosophila melanoganster. Entre ellos se incluyen moléculas de andamiaje o estructurales y proteínas con actividad quinasa y GTPasas (interruptores moleculares que pueden unirse a proteínas efectoras y modificar su actividad).

Existen tres complejos esenciales que confieren polaridad al epitelio: Par, Crumbs y Scribble. El mecanismo molecular de la función de esos complejos en la organización de las uniones celulares y la formación de los epitelios ha sido caracterizado recientemente. En un principio, las uniones estrechas y las adherentes se hallan entremezcladas y forman uniones inmaduras (puncta). La movilización de los complejos Par y Crumbs a la región apical permite la separación entre los dos tipos de uniones y la formación de la membrana apical. Por otro lado, el complejo Scribble está asociado a las uniones estrechas y resulta necesario para la identidad de la membrana basolateral.

EL CITOESQUELETO Y EL TRÁFICO CELULAR


Además de su papel estructural, el citoesqueleto celular desempeña una función fundamental en la formación y el mantenimiento de tejidos epiteliales polarizados. Está constituido por microtúbulos, cuya proteína estructural es la tubulina; microfilamentos, cuya proteína estructural es la actina, y filamentos intermedios, formados por agrupaciones de proteínas fibrosas (queratinas).

El citoesqueleto se asocia a las uniones celulares y facilita la cohesión entre células epiteliales con la matriz extracelular. De hecho, la formación de las uniones estrechas y adherentes depende del ensamblaje de microfilamentos, lo que contribuye a mantener la integridad y la tensión del tejido epitelial. Además, el citoesqueleto genera fuerzas de empuje y contráctiles que permiten la formación de invaginaciones y contracciones del tejido, procesos relevantes en la regeneración y remodelación tisular.

La polaridad de las células epiteliales depende de filamentos intermedios y microtúbulos. Los primeros se asocian a desmosomas y otros complejos de unión, y dan rigidez a la célula en tejidos sometidos a fuerzas mecánicas, como el epitelio de la piel. Los microtúbulos y microfilamentos intervienen en diversos procesos celulares, como el movimiento de orgánulos, el transporte intracelular de sustancias y la división celular.

Asimismo, el citoesqueleto organiza la formación del cilio primario, un orgánulo sensorial localizado en la membrana apical cuya estructura interna está constituida por microtúbulos. Algunos microtúbulos se nuclean (originan) en el centrosoma, o centro organizador de microtúbulos, ubicado en la base del cilio primario; otros no centrosomales se asocian a la membrana basolateral de la célula epitelial.

Un factor esencial del tejido epitelial es la composición diferencial de proteínas y lípidos  en la membrana apical y basolateral. Por tanto, el tráfico de vesículas es otro proceso fundamental que incide en la polaridad celular. Permite el movimiento vesicular entre orgánulos, la distribución de proteínas nuevas (biosintéticas) desde el retículo endoplásmico a la membrana apical o basolateral, el reciclaje de proteínas viejas, el transporte de proteínas a las uniones celulares y el transporte del ARNm.

POLARIDAD CELULAR Y CÁNCER

El crecimiento y mantenimiento de la mayoría de los tejidos epiteliales de adultos se basa en la presencia de células madre pluripotenciales que se autorrenuevan mediante divisiones celulares simétricas. Sin embargo, la función epitelial especializada  y la homeostasis del tejido se genera cuando estas células experimentan divisiones asimétricas y se forma una progenie celular diferenciada.

Estudios recientes han determinado que los mecanismos de polaridad epitelial también regulan la división celular de las células madre epiteliales. Ello reviste especial importancia, ya que cada vez hay más pruebas de que las células madre podrían ser el lugar de iniciación de diferentes tipos de tumores epiteliales. Muchos de los genes que controlan la polaridad de las células epiteliales también regulan la orientación del eje mitótico y la simetría de las divisiones celulares en las células madre. Por tanto, las alteraciones en la maquinaria de polaridad epitelial podrían hacer que las células madre dejaran de responder a las señales inhibidoras del crecimiento y se dividieran de forma simétrica. Desaparecería  entonces la diferenciación, y las células presentarían características proliferativas y tumorígenas.

El hallazgo de que la progresión tumoral se asocia a la pérdida de polaridad en las células tumorales abre nuevas vías en la investigación de dianas terapéuticas contra el cáncer.

ASIMETRÍA EPITELIAL

Los epitelios adquieren polaridad celular gracias a la diferenciación de la membrana plasmática de sus células: la membrana apical, en contacto con el espacio luminal, es distinta de la membrana basocelular, que conecta las células epiteliales entre sí y a estas con la matrix extracelular subyacente. Los orgánulos citoplásmicos, como el aparato de Golgi, el centrosoma (centro organizador de microtúbulos), y el cilio primario presentan asimismo una distribución irregular. Las uniones celulares, las uniones estrechas (negro) y las adherentes (celeste) están localizadas en la membrana lateral y son fundamentales en la polaridad de las células. La formación de esas uniones depende del ensamblaje de microfilamentos de actina, que a la vez mantiene la integridad y la tensión del tejido epitelial. Los microtúbulos constituyen la estructura interna del cilio primario. En las células epiteliales, algunos microtúbulos se nuclean en el centrosoma, en la base del cilio; otros se asocian a la membrana basolateral.

Además, los microtúbulos intervienen en diversos procesos celulares, como el movimiento de orgánulos, el transporte intracelular de sustancias y la división celular. Los complejos de polaridad Crumbs, Par y Scribble presentan relaciones antagónicas entre ellos, de forma que modulan la actividad de múltiples proteínas para dar identidad a las membranas. En particular, Crumbs y Par regulan la formación de la membrana basolateral. El tráfico de vesículas premite la distribución específica de vesículas de membrana apical o basolateral, la secreción de proteínas al exterior celular y el reciclaje de proteínas de membrana.



AutorFernando Martín Belmonte. Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, CSIC, Madrid.

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