lunes, 19 de diciembre de 2011

VACUNAS PARA TRATAR EL CÁNCER

En EEUU. se ha aprobado la primera vacuna para tratar la enfermedad y se están desarrollando otros fármacos semejantes. La inmunoterapia oncológica está entrando en un nueva era.

    Eric von Hofe - biotecnólogo e investigador de nuevas terapias contra el cáncer.

Durante décadas, los oncólogos han ofrecido a sus pacientes tres tratamientos principales: cirugía, quimioterapia y radioterapia. Algunas personas que han sobrevivido al cáncer se refieren con sarcasmo a ese duro régimen como "cortar, envenenar y quemar". A lo largo de los años, el perfeccionamiento de esas técnicas sin duda agresivas ha hecho más llevaderos los efectos secundarios más graves. Al mismo tiempo, su eficacia ha aumentado de forma notable. Incluso se dispone de nuevos medicamentos específicos (Herceptin y Gleevec) contra ciertos tipos de cáncer. Si consideramos el conjunto de los tumores invasivos, la tasa media de supervivencia a cinco años ha aumentado de un 50 a un 66 % en los últimos treinta y tantos años. Pero a pesar de esos avances, muchos de los que han logrado superar un cáncer no poseen una esperanza de vida normal.



Durante tiempo se ha buscado una estrategia que, sin provocar efectos secundarios graves, permitiera alargar la vida de los pacientes al instigar a sus propias defensas a combatir mejor las malignidades. Pero decenios de esfuerzo no han hecho sino encadenar un fracaso tras otro. En los años ochenta del siglo pasado, la esperanza de que el interferón, una molécula del sistema inmunitario, activara las defensas del organismo contra todos o casi todos los tipos de cáncer se desvaneció tras pocos años de estudios. A pesar de sus importantes aplicaciones actuales, el interferón no se ha convertido en el curalotodo que entonces se creyó. Durante la primera década de este siglo se emprendieron numerosos ensayos clínicos en los que se utilizaban estrategias con vacunas muy diversas, pero ninguna parecía funcionar. Daba la impresión de que la tan esperada arma contra un amplio espectro de tumores nunca se materializaría.

Y aún no lo ha hecho. Pero en verano de 2010 ocurrió algo que hace pensar que la época de arrancadas en falso y callejones sin salida está llegando a su fin: la Agencia Federal de Fármacos y Alimentos (FDA) de EEUU. aprobó la primera vacuna contra el cáncer. El fármaco, Provenge, no cura la enfermedad pero, combinado con la quimioterapia estándar, ya ha proporcionado unos meses de vida a cientos de hombres con cáncer de próstata avanzado.

Ese giro positivo en los acontecimientos tuvo lugar después de que se reexaminasen ciertas suposiciones básicas sobre el modo en que el sistema inmunitario luchaba contra las células cancerosas, así como la manera en que los tumores se defendían de dicho ataque. Hoy en día los oncólogos se muestran optimistas y creen en la posibilidad de desarrollar nuevos tratamientos, muy específicos, que estimulen el sistema inmunitario. Al emplearlos de forma sistemática junto con la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia, se podría vencer al cáncer sin desencadenar efectos secundarios peores que un fuerte resfriado.

UN NUEVO ALIADO



Muchos de nosotros nos centramos en las vacunas terapéuticas contra el cáncer. A diferencia de las vacunas habituales, que evitan la proliferación de agentes infecciosos, posibles causantes de daños cerebrales (sarampión), parálisis (polio) o cáncer de hígado (hepatitis B), las vacunas terapéuticas contra el cáncer entrenan al organismo para que reconozca y destruya las células cancerosas existentes en los tejidos y para que mantenga a raya a las nuevas mucho después de finalizar el tratamiento.

Pero hablar sobre el desarrollo de tales medicamentos resulta más fácil que llevarlo a la práctica. La mayoría de las vacunas preventivas desencadenan una sencilla respuesta de anticuerpos que protege contra numerosas infecciones. Al unirse a los virus de la gripe, por ejemplo, los anticuerpos evitan la infección de las células. Sin embargo, las respuestas basadas en anticuerpos no son lo bastante fuertes como para destruir las células cancerosas. Para realizar esta tarea, el sistema inmunitario necesita estimular un grupo concreto de células, los linfocitos T, de los que se distinguen dos tipos principales. Para diferenciar uno de otrose hace referencia a sus receptores, CD4 o CD8, unas proteínas características que se localizan en la parte externa de la membrana celular. Los linfocitos T que expresan receptores Cd8 son los mejor especializados en la destrucción de células cancerosas, siempre que se les enseñe a reconocerlas como peligrosas. Los linfocitos T que presentan receptores CD8 se designan CD8+.

A pesar de este panorama complejo, la creación de una vacuna contra el cáncer no constituye una idea nueva. En los años postreros del siglo XIX, mucho antes de tan siquiera oír hablar de una célula CD8+, William B. Coley empezó a inyectar a enfermos de cáncer una sustancia que acabó recibiendo el nombre de toxina de Coley. Al trabajar como cirujano ortopédico en el que hoy en día se denomina Centro Oncológico Conmemorativo Sloan-Kettering, en la ciudad de New York, Coley se sentía intrigado por los informes de pacientes que en apariencia habían superado un cáncer tras haber sufrido un breve brote de una infección al tiempo que eliminaba su letalidad, Coley preparó una disolución en la que mezclaba dos cepas de bacterias mortíferas. Calentó suavemente la preparación para que las bacterias murieran y se volvieran inofensivas. Pero la mezcla aún contenía una cantidad suficiente de proteínas bacterianas como para desencadenar una respuesta en los pacientes, que contraían fiebres muy altas.

Coley sostenía la hipótesis de que la fiebre elevada activaría el sistema inmunitario deprimido de los enfermos, que así podría reconocer y atacar los crecimientos anormales que se producían en el organismo. Mediante inyecciones diarias de bacterias muertas, cada vez más concentradas, alargó la duración de las fiebres en sus pacientes y, de modo sorprendente, observó un aumento de la supervivencia a largo plazo. coley argumentó, con parte de razón, que la toxina había funcionado como una suerte de vacuna contra el cáncer.

Sin embargo, durante la década de los cincuenta del siglo XX, los médicos empezaron a obtener resultados más uniformes con la quimioterapia. A medida que las toxinas bacterianas de Coley fueron cayendo en desuso, la idea de crear vacunas contra el cáncer se paró en seco.

Pero el estudio del sistema inmunitario y de su posible papel en el cáncer no se detuvo. De forma gradual, fueron acumulando datos que respaldaban la hipótesis, propuesta por Paul Ehrlich en 1909, de que el sistema inmunitario vigila y destruye sin cesar las células cancerosas que se van formando. La denominada teoría de la vigilancia inmunitaria cosechó aún más credibilidad durante los años ochenta, después de calcular que la elevada frecuencia de mutaciones espontáneas observada en las células humanas debería haber dado lugar a muchos más tumores malignos de los que se detectaban en realidad. De alguna manera, el organismo descubría y destruía continuamente numerosas células cancerosas por su cuenta.



Incluso cuando un tumor escapaba de la destrucción, el sistema inmunitario seguía luchando, aunque con menor efectividad. Desde hacía tiempo los patólogos se habían percatado de que los tumores solían contener células inmunitarias infiltradas, lo que hizo pensar en ellos como "heridas que no se curaban". Nuevos experimentos demostraron que, a medida que crecía, el tumor iba liberando cada vez más sustancias que eliminaban de forma activa los linfocitos T. La cuestión consiste ahora en saber diseñar vacunas contra el cáncer que inclinen la balanza a favor de los linfocitos T y los ayuden a erradicar el tumor.



Un primer paso en esa dirección se realizó en 2002, cuando un equipo del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de EEUU. demostró que otro tipo de linfocitos T, la célula CD4+, desempeñaba una función esencial en la respuesta defensiva contra el cáncer. Las células CD4+ actúan como "generales" del sistema inmunitario: dan órdenes a los "soldados de a pie", las células CD8+, sobre el objetivo que deben atacar y destruir. El equipo del NCI, liderado por Steven Rosenberg, extrajo linfocitos T de 13 pacientes con melanoma avanzado que presentaban metástasis (los tumores se habían esparcido por todo el cuerpo). En un tubo de ensayo, los investigadores activaron de manera selectiva los linfocitos extraídos para que dirigiesen su ataque contra las células del melanoma. A continuación, cultivaron las células activadas en grandes cantidades y las reintrodujeron en el paciente. La estrategia del equipo del NCI, conocida como inmunoterapia adoptiva, representa, de hecho, una suerte de autotrasplante de células inmunitarias (modificadas artificialmente en el exterior del organismo). Difiere, por tanto, de la vacunación, que hace que el sistema inmunitario genere en el propio cuerpo células específicas para combatir el cáncer.

Con anterioridad se había comprobado que la inmunoterapia adoptiva solo con células CD8+  no desencadenaba el efecto deseado. Pero cuando el equipo del NCI añadió células CD4+ a la mezcla, se obtuvieron resultados extraordinarios. El tamaño de los tumores se redujo de forma espectacular en seis pacientes; además, el análisis sanguíneo de dos de ellos demostró que, nueve meses después de haber finalizado el tratamiento, seguían fabricando por su cuenta células inmunitarias anticancerosas. Los enfermos tratados experimentaron síntomas parecidos a los de la gripe, aunque cuatro de ellos también padecieron una compleja reacción autoinmunitaria que les proocó la pérdida de pigmentación en algunas partes de la piel.



Los resultados del NCI ofrecían pruebas convincentes de la teoría planteada: se podía estimular una respuesta inmunitaria de linfocitos T con la suficiente precisión como para destruir tumores. En el experimento, el número de células inmunitarias clonadas necesarias para cada paciente era abrumador: más de 70.000 millones de células CD8+ y CD4+, lo que suponía un volumen de varios cientos de mililitros. Pero, por lo menos, la comunidad científica tenía ahora la certeza de la eficacia de la inmunoterapia contra el cáncer. El siguiente paso consistía en averiguar una forma de obtener el mismo resultado pero de un modo más simple, sin tener que extraer células del organismo, cultivarlas en gran cantidad y después reinyectarlas. En otras palabras, ayudar a que el organismo generase por sí solo la mayoría de las células que necesita, igual que hace cuando responde a una vacuna eficaz.

Desde la década de los setenta del siglo XX, los tratamientos tradicionales contra el cáncer (cirugía, quimioterapia y radioterapia) han permitido prolongar la vida de los enfermos, pero muchos aún no alcanzan una esperanza de vida normal. Se piensa que los resultados podrían mejorar si se contara con un nuevo aliado contra el cáncer: el propio sistema inmunitario del organismo. Durante el último decenio, los intentos encaminados a estimular la respuesta inmunitaria de manera artificial (mediante la vacunación u otros fármacos) han fracasado. Pero la situación parece estar cambiando. Se ha aprobado una vacuna para tratar el cáncer de próstata y se está ensayando una nueva generación de vacunas terapéuticas contra el cáncer.

MÚLTIPLES ESTRATEGIAS



El equipo de la empresa Antigen Express recibió con satisfacción los resultados del grupo de Rosenberg. Demostraban que para que una vacuna contra el cáncer tuviera éxito debía estimular a la vez células CD4+ y CD8+. Los estudios con animales les habían llevado a argumentar lo mismo, y casi se habían jugado el futuro de la compañía con esa convicción.

Para fabricar una vacuna contra el cáncer se necesitan tres pasos. El primero, determinar la característica molecular, o antígeno, de un tumor maligno que el sistema inmunitario reconocerá como foránea y por tanto intentará destruir. El segundo, decidir cómo administrar un agente desencadenante (o vacuna) que lleve al sistema inmunitario a atacar a las células cancerosas. Y el tercero, elegir los pacientes y el momento propicio en el curso de la enfermedad para administrar la vacuna.



Durante los últimos años, la industria biotecnológica ha estudiado una amplia gama de proteínas y fragmentos de proteínas (péptidos) como posibles incitadores de una respuesta inmunitaria robusta capaz de destruir células cancerosas. (Otras posibles formas de provocar un ataque consisten en utilizar fragmentos de material genético que codifiquen proteínas del tumor o incluso células cancerosas enteras, después de irradiarlas). Las alteraciones genéticas que dan lugar a la proliferación descontrolada de las células cancerosas las llevan, asimismo, a sintetizar cantidades de proteínas muy superiores a lo habitual. Unas diez compañías han seleccionado algunos de esos péptidos y han cumplido con los dos primeros requisitos para crear una vacuna contra el cáncer: identificar un agente desencadenante y saber cómo administrarlo.



Una parte del interés que despiertan las vacunas peptídicas reside en el tamaño reducido de los fragmentos proteicos, su síntesis poco costosa y su fácil manipulación, por lo que se pueden incluir en la formulación de una vacuna que se fabrique en grandes cantidades. Además, como los péptidos identificados se presentan en numerosos pacientes con distintos tipos de cáncer, se pueden utilizar en formulaciones que ayudarían a muchas personas. Los médicos no se verían obligados entonces a componer vacunas individualizadas para cada paciente, como hacen con las inmunoterapias basadas en células. Por último, todas las vacunas peptídicas ensayadas hasta la fecha provocan efectos secundarios bastante leves, como una irritación temporal en el lugar de la inyección y, quizá, fiebre o algún otro síntoma gripal.

Hace diez años, Antigen Express realizó unas modificaciones cruciales en un péptido que se utilizó en una vacuna experimental contra el cáncer de mama. Conocida como HER2, la proteína representa también la diana sobre la que actúa Herceptin, un tratamiento contra ciertos tipos de cáncer de mama basado en anticuerpos monoclonales. El grupo de investigación descubrió que, al añadir tan solo cuatro aminoácidos al péptido, este aumentaba de modo espectacular la estimulación de las células CD4+, así como de las CD8+, para que combatieran las células cancerosas que sintetizaban la proteína HER2. Los resultados preliminares, publicados a principios de este año en un estudio independiente que comparaba la vacuna HER2 mejorada con otras dos vacunas peptídicas diseñadas para estimular solo a las células CD8+, son esperanzadoras.

Algunas compañías como Dendreon, fabricante del Provenge (recientemente aprobado por la FDA), hicieron una apuesta distinta. Su estrategia consistió en proporcionar sustancias específicas de las células cancerosas a un tipo de células inmunitarias, las células dendríticas. Diseminadas por todo el organismo, en particular en los tejidos que se hallan en contacto con el exterior (como la piel o el revestimiento del tubo digestivo), esas células actúan como los centinelas del sistema inmunitario y forman parte de la primera línea de defensa que se encarga de alertar a los linfocitos T de que algo anda mal. Sin embargo, como las células inmunitarias solo admiten órdenes de otras genéticamente iguales a ellas, hay que extraer de cada enfermo las células dendríticas necesarias para el tratamiento; a continuación, hay que introducir en ellas la proteína específica del cáncer y, por fin, volverlas a inyectar en el paciente. El coste de un tratamiento completo asciende a unos 93.000 dólares. Entre sus efectos secundarios se incluyen escalofríos , fiebre, cefalea y, con menor frecuencia, ictus. No obstante, un ensayo clínico a corto plazo demostró que los enfermos con cáncer  de próstata avanzado tratados con Provenge vivían, por término medio, al menos cuatro meses más que sus homólogos no tratados.

LOS SIGUIENTES PASOS




La aprobación por la FDA de Provenge y los prometedores datos preliminares de ensayos clínicos llevados a cabo por diversas compañías, indican que se está adentrando en una nueva era en el desarrollo de vacunas contra el cáncer. Pero a medida que avanzamos descubrimos que los logros de la inmunoterapia no pueden medirse con los mismos criterios que los de la quimioterapia o la radioterapia. Los dos últimos tratamientos demuestran en poco tiempo su efecto; en el plazo de unas semanas, el tamaño de los tumores se reduce, en caso favorable, o no se modifica, en caso desfavorable. En cambio, tras un tratamiento con una vacuna contra el cáncer, el sistema inmunitario podría tardar hasta un año antes de detener de modo notable el crecimiento del tumor.

Vencer la reticencia del sistema inmunitario a destruir células que han surgido del propio hospedador constituye tal vez el mayor obstáculo en el desarrollo de una vacuna terapéutica eficaz contra el cáncer. Otro resultado inesperado ha sido que los tumores parecen aumentar de tamaño después de un tratamiento con la vacuna. Sin embargo, el análisis del tejido tumoral muestra que ese efecto se debería a las células inmunitarias invasoras, no a la multiplicación de las células del tumor.

El ritmo comedido con el que el sistema inmunitario está respondiendo hasta el momento a las vacunas terapéuticas contra el cáncer permite extraer dos conclusiones intermedias importantes. En primer lugar, a corto plazo, las vacunas individuales probablemente resultarán más eficaces en las primeras etapas de la enfermedad, cuando los tumores aún no alcanzan el tamaño suficiente para deprimir el sistema inmunitario del paciente y este todavía puede esperar a que se produzca una respuesta inmunitaria fuerte. En segundo lugar, las personas con cáncer avanzado seguramente deberán someterse a los tratamientos habituales para reducir el tamaño de los tumores, antes de que puedan beneficiarse de los efectos de una vacuna. Su eficacia aumentará si se parte de tumores pequeños y nuevos, o que estén disminuyendo de tamaño, porque los grandes y de larga duración suprimen o evaden mejor al sistema inmunitario, en comparación con los primeros. Presentan más células que liberan una mayor cantidad y variedad de sustancias inmunodepresoras. En las últimas etapas de la enfermedad, la cantidad de tumores resulta excesiva como para que incluso un sistema inmunitario sano pueda luchar contra ellos.

A pesar de esos obstáculos, los resultados son claros: se puede estimular el sistema inmunitario de un paciente para ayudarlo a combatir el cáncer. Este convencimiento de un paciente para ayudarlo a combatir el cáncer. Este convencimiento ha proporcionado una enorme esperanza a los investigadores del ámbito académico y de la industria privada, que han perseverado en sus intentos a pesar de cosechar tantos fracasos. Se están reexaminando ensayos clínicos descritos como infructuosos, por si se hubiesen pasado por alto datos relacionados con una respuesta inmunitaria. De hecho, en uno de esos estudios sobre una vacuna contra el cáncer de próstata (Prostvac) se demostró que, a pesar de que el compuesto no había logrado su objetivo principal (impedir el crecimiento tumoral), sí había aumentado la supervivencia global.

Después de años de resultados decepcionantes, los investigadores se han acostumbrado a mirar más allá de los contratiempos y a no realizar demasiadas promesas. Pero los datos que han aportado la investigación y los ensayos clínicos en el último par de años hacen pensar que, en el próximo decenio, las vacunas terapéuticas contra el cáncer desempeñarán un papel destacado (junto con la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia) en el tratamiento de algunos de los tumores malignos más frecuentes que asolan a la humanidad.

Eric Von Hofe


Autor: Eric Von Hofe, biotecnólogo e investigador de nuevas terapias contra el cáncer. Preside la empresa Antigen Express en Worcester, Massachusetts.

Bibliografía:
  • La función maligna de la inflamación. Gary Stix en Investigación y Ciencia, vol. 372, págs. 40-47, septiembre de 2007.
  • Strategies for cancer vaccine development. Matteo Vergati et al. en Journal of Biomedicine and Biotechnology, vol. 2010. Publicado online en 2010. www.hindawi.com/journals/jbb/2010/596432.
  • A new era in anticancer peptide vaccines. Sonia Pérez et al. en Cancer, vol 116, nº 9, págs. 2071-2080, 1 de mayo de 2010. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20187092

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