miércoles, 7 de marzo de 2012

APOPTOSIS

MUERTE CELULAR PROGRAMADA 
OTRAS FORMAS DE AUTOANIQUILACIÓN



No muere solo el organismo; también las células componentes de los tejidos. Cada segundo, en nuestro cuerpo mueren del orden de un millón de células, a través de unos mecanismos de muerte que han persistido a lo largo de más de mil millones de años de evolución. Aunque la muerte celular constituye un componente principal de la enfermedad, la expresión "muerte celular programada" remite a la que acontece en un punto genéticamente prescrito del desarrollo, con la eliminación consiguiente de las células implicadas. 



La muerte celular es un fenómeno central de las homeostasis propia y de adaptación a un ambiente cambiante; puede tener una función inductiva o de andamiaje en los tejidos en desarrollo o hallarse implicada en etapas de selección. Interviene en la formación de estructuras y en el control del número de células. A ese fenómeno debemos, por ejemplo, la formación de dígitos en las extremidades. Cuando, por alguna razón, no se produce la muerte celular, las consecuencias pueden resultar catastróficas, manifestándose en forma de cáncer, autoinmunidad y otras patologías. Si la muerte celular ocurre en un lugar y tiempo erróneos, puede precipitarse un ictus, la degeneración, cardiopatías y otros muchos daños.


Existen tres tipos principales de muerte celular: apoptosis, muerte celular autofágica y necrosis. Podríamos también agregar la catástrofe mitótica. La apoptosis, o muerte celular de tipo I, significa "caída de". En su origen remite a la caída de la hoja de los árboles; pasó a designar la pérdida aleatoria de células en los tejidos. Durante la apoptosis, el contenido de las células permanece retenido por las membranas, se condensa la cromatina y se produce el fraccionamiento del ADN. Los cuerpos apoptópicos se eliminan rápidamente de otras células sanas en un tiempo muy corto, sin que quede rastro que permita inferir que allí hubo una célula.


La muerte celular autofágica, o muerte celular tipo II, se caracteriza por la aparición de grandes vacuolas en el citoplasma, así como marcadores moleculares de autoalimentación. El empaquetamiento de la célula moribunda y las señales que envía a otras células para retirarlas se realizan mediante la fragmentación de cientos de proteínas. En general, los rasgos característicos de la apoptosis (condensación nuclear, fragmentación de la cromatina) no se observan, ni las caspasas ejercen ninguna función. La muerte celular autofágica puede ser víctima de su propio nombre; en su mayor parte, ni la autofagia (un mecanismo de supervivencia) ni los componentes moleculares de la vía de la autofagia son responsables de la muerte celular autofágica. En general, la autofagia se considera un mecanismo de supervivencia para las células. La autofagia aporta energía cuando los nutrientes externos se han agotado o se hallan alteradas las vías de su ingesta, elimina los orgánulos y otros componentes celulares excedentes o dañados. Se halla implicada en la degradación de proteínas que han vivido mucho y de agregados proteínicos de las células. La autofagia funciona también en la defensa celular para destruir los organismos invasores. La autofagia implica la generación de vesículas de membrana en la célula (autofagosomas) que encierran el citoplasma, orgánulos, agregados de proteínas u organismos invasores y los portan a los lisosomas, con lo que se fusionan los autofagosomas. Las enzimas degradadoras de los lisosomas fragmentan los contenidos, que vuelven a emplearse como fuentes de energía y materia prima de la célula.


En la necrosis, o muerte celular de tipo III, los orgánulos se hipertrofian y la célula se hincha, explota y se descompone. La cromatina no se condensa aquí tampoco. La necrosis puede acontecer cuando la membrana del plasma se rompe o cuando los niveles de energía caen tan bruscamente que las células no pueden autosustentarse. Existen, sin embargo, formas de necrosis que están programadas, es decir, células que contienen vías de suicidio que resultan en necrosis, no en apoptosis. Cuando se genera piel, los queratinocitos mueren a través de un proceso de cronificación, en el que el número se degrada y las proteínas de la célula se entrecruzan para construir un material muerto, duro, que forma una barrera importante en el organismo. Las neuronas pueden acometer necrosis activa en respuesta a altos niveles de glutamato, un neurotransmisor del cerebro. La necrosis neuronal inducida por glutamato suele denominarse excitoxicidad o muerte excitotóxica. Por fin, durante la mitosis, la membrana nuclear se disuelve y los cromosomas se segregan hacia los polos de una célula en proceso de división. Si ese proceso se subvierte, las células mueren por lo que se llama catástrofe mitótica. Sucede cuando el ADN sufre un daño general o se estropea la maquinaria celular. A menudo la catástrofe mitótica resulta en apoptosis.


Comparado con lo observado en los procesos de síntesis y generativos, los biólogos han avanzado con lentitud en el reconocimiento e investigación de los procesos de degradación. Por botón de muestra, nuestro grado de comprensión de la proteolisis dista mucho del nivel adquirido en el conocimiento de la síntesis de proteínas. Y así ocurrió con la muerte celular, cuyo estudio va años por detrás de la comprensión de la división de la célula. Aunque se sabía, desde hacía tiempo, que la muerte celular constituía un aspecto determinante del desarrollo normal del animal y de la homeostasis de los tejidos, hubo que esperar a 1972 para que J.F.Kerr, A.H.Wyllie y A.R.Curie establecieran una distinción clara entre los caracteres citológicos de la muerte celular normal y los muy diferentes de una muerte celular patológica. Acuñaron el término apoptosis para el primer tipo de muerte celular y, lo más importante, sugerían que podría reflejar la operación reflejar la operación de un programa de muerte intracelular, por el cual las células animales podían suicidarse de una forma limpia y controlada.


La idea permaneció en letargo unos 20 años. Fue, a finales de los 80, cuando H.R.Horvitz abordó la identificación genética de las proteínas intracelulares que median y regulan la apoptosis en el nemátodo Caenorhabditis elegans; poco después, vino la demostración de que otras proteínas afines operaban de manera similar en otros animales, hombre incluido. No tardó en evidenciarse que las caspasas mediaban el programa de muerte por apoptosis y que una familia de proteínas reguladoras, las BLC-2, activaban o reprimían el proceso. De tales hallazgos se infería la naturaleza crítica de la apoptosis y la conservación, en el curso evolutivo, de las proteínas que median y regulan el proceso. La apoptosis venía orquestada por las caspasas, unas proteasas, que residen en forma inactiva en casi todas las células humanas.

Caspasas
Al activarse, algunas caspasas segmentan cientos, si no miles, de proteínas específicas; lo hacen internamente, no por los extremos. Son, pues, endopeptidasas. Por lo común, cortan secuencias específicas que terminan en residuos de aspartato y cortan inmediatamente después este aminoácido. En el centro activo de las caspasas encontramos una cisteína. Existen diferentes tipos de caspasas, que se distinguen por sus funciones, estructura de las proformas y mecanismo de activación. Hay caspasas "ejecutoras", presentes en las células sanas, aunque en forma inactiva. Se activan cuando son, a su vez, segmentadas por otras proteasas, las caspasas "iniciadoras". Estas se encuentran presentes en células sanas. Las caspasas "iniciadoras" son inactivas hasta que dos cadenas idénticas se conjugan mediante proteínas "adaptadoras" para producir una enzima activa. Intervienen en distintos estímulos apoptópicas. Cuando las adaptadoras promueven la activación de las caspasas iniciadoras, las últimas activan las caspasas ejecutoras. Las caspasas ejecutoras fragmentan cientos de sustratos y la célula emprende la apoptosis.


El modo principal de apoptosis en los vertebrados es la vía mitocondrial. Esa vía de muerte celular viene instada por una vasta disposición de tensiones de la célula. Toman parte activa en la vía mitocondrial la familia de proteínas BCL-2, que controla la integridad de las membranas externas de las mitocondrias. Los efectores BCL-2 propapoptópicos disgregan las membranas mitocondriales exteriores, mientras que las proteínas BCL-2 antiapoptópicas evitan esto y, por tanto, también la apoptosis. Un tercer conjunto de proteínas BCL-2 regula los dos tipos precedentes. Si se produce la permeabilización de la membrana externa mitocondrial, se difunden en el citosol proteínas solubles del espacio intermembranal (entre las membranas mitocondriales externas e internas). Entre tales proteínas advertimos la presencia del citocromo c, que desempeña un papel central en la fisiología mitocondrial. Cuando el citocromo c alcanza el citosol, interacciona con una proteína adaptadora allí presente, provocando su oligomerización y su enlace con una de las caspasas iniciadoras. Esa se activa, entonces. Y, a su vez, segmenta y, por tanto, activa las caspasas ejecutoras que fragmentan los substratos. Muchos de los acontecimientos que ponen a la célula en tensión (pérdida de factores de desarrollo, resquebrajamiento del citoesqueleto, agregación de proteínas, etc...) optan por la vía mitocondrial de la apoptosis, una vía desencadenada a veces por las señales de desarrollo y por mecanismos de supresión de tumores.

APOPTOSIS  CELULAR
La activación de las caspasas y la apoptosis implica, en otras ocasiones, receptores especializados sobre la superficie celular. Cuando los ligandos de estos receptores de muerte -así se llaman- se enlazan, su región intracelular activa una molécula adaptadora específica (distinta de la observada en la vía de la mitocondria). La caspasa iniciadora  fragmenta y, por tanto, activa las caspasas ejecutoras. La vía del receptor de muerte viene instada por ligandos específicos que se enlazan con los receptores.


La infección de la célula induce también apoptosis. Nuestras células poseen sensores que detectan la infección; algunos de ellos operan también para descubrir la presencia de adaptadores (distintos de los de otras vías) para un tipo de caspasa relacionada con las caspasas iniciadoras. Además de activar las caspasas ejecutoras y causar la apoptosis, esta caspasa procesa y permite también la secreción de mediadores que avivan las defensas del huésped en su lucha contra la infección. En cuanto una célula muere, las demás células del cuerpo eliminan rápido el cadáver. Las células que acometen apoptosis producen señales, como consecuencia de la activación de las caspasas, que atraen células capaces de ingerirlas y otras señales que causan su remoción antes de que la membrana del plasma se resquebraje. Las células necróticas, por el contrario, liberan moléculas intracelulares que participan en la limpieza, si bien provocan la inflamación del tejido.


Autor: Douglas R. Green. Means to an end. Apoptosis and other cell death mechanisms. Cold Spring Harbor Laboratory Press; Cold Spring Harbor, 2011. 


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