viernes, 30 de marzo de 2012

LA MALARIA (II)

LA DISCUTIDA VACUNA DE PATARROYO

Miguel Elkin Patarroyo

¿Cuál es el estado actual de la vacuna contra la malaria? La primera vacuna que llegó a probarse en la población fue la llamada SPf66, desarrollada por el investigador colombiano Manuel Elkin Patarroyo el año 1987. Patarroyo cedió los derechos de la vacuna a la OMS en 1993, después de rechazar ofertas de diferentes compañías farmacéuticas. En 1994 recibió el premio Príncipe de Asturias de Investigación Científica y Técnica por este descubrimiento, que se sumaba a sus numerosos reconocimientos internacionales.



En los estudios de fase I, la vacuna demostró una eficacia del 75%. Pero cuando se pasaron a los estudios de fase II y III, a finales de los 90, los resultados bajaron entre el 30 y el 60%. En algunos estudios, incluso se dijo que no tenía ninguna eficacia. Los resultados, pues, eran contradictorios y nada esperanzadores. A pesar de los abundantes experimentos posteriores, realizados en un número elevado de personas, aún hoy, no se ha podido concluir definitivamente que la vacuna sea útil. Es por eso que la mayoría de expertos han dejado de creer en ella.



Los trabajos de Patarroyo han estado envueltos de polémica desde el principio, ya que se le ha acusado de probar la vacuna en demasiados voluntarios sin haber completado antes los estudios preliminares necesarios sobre la eficacia y la seguridad del fármaco.



FASES DE UN ESTUDIO CLÍNICO



a) Fase 0: primeras pruebas en humanos. Se da una sóla dosis del fármaco, en una concentración por debajo de lo que se cree que realmente será efectiva, a unos 10 y 15 voluntarios sanos.

b) Fase I: diferentes concentraciones del fármaco, en un entorno hospitalario y durante un tiempo prolongado, para evaluar los efectos secundarios. Entre 20 y 80 voluntarios, normalmente sanos.

c) Fase II: Una vez se ha establecido que el fármaco es seguro, se evalúan sus efectos positivos, mientras se continúan los estudios de la fase I en grupos más grandes. Entre 20 y 300 voluntarios, sanos y enfermos.

d) Fase III: se compara la eficacia con otros tratamientos ya provados anteriormente. Estudios en más de un centro a la vez, a menudo en varios países. Un fármaco que supera satisfactoriamente un par de estudios de fase III a menudo se aprueba para el uso público. Entre 300 y 3000 voluntarios.

e) Fase IV: estudios a largo plazo una vez el fármaco ya se ha comercializado, para continuar evaluando la eficacia y la seguridad. Algunos fármacos han sido retirados del mercado cuando un estudio de fase IV ha detectado problemas inesperados que no se habían vistos en estudios anteriores.

Hizo el primer intento para fabricar una vacuna sintética para la malaria, enfermedad transmitida por mosquitos y que afecta a millones de personas en regiones tropicales y subtropicales de África, América y Asia. Desarrollada por primera vez en 1987, fue evaluada en pruebas clínicas de la OMS en Gambia, Tanzania y Thailandia, sin resultados concluyentes. En 2009, un completo estudio de la Cochrane Library concluyó que la vacuna SPf66 no era eficaz en África y Asia, y que tenía una eficacia muy baja (28%) en Suramérica. Actualmente, después de varias décadas de investigación, la vacuna SPf66 no es recomendada para la profilaxis de la malaria. En la página web sobre vacunas para la malaria de la OMS aparece como "inactiva o desontinuada".



Manuel Elkin Patarroyo es fundador y actual director de la Fundación Instituto de Inmunología de Colombia asociado a la Universidad Nacional de Colombia en Bogotá; director de la línea de investigación en Relación Estructura-Función en la búsqueda de Vacunas sintéticas dentro del doctorado en ciencias biomédicas de la Universidad de Rosario; profesor de la misma universisdad que es Centro Colaborador de la OMS, para desarrollar vacunas contra la malaria, la tuberculosis y la lepra. Patarroyo es considerado un científico solidario y comprometido socialmente.

MITO Y REALIDAD

¿FRACASÓ LA VACUNA DE PATARROYO A CAUSA DE UN COMPLOT DE LAS COMPAÑÍAS FARMACÉUTICAS, QUE NO QUERÍAN QUE ALGUIEN INDEPENDIENTE LES QUITASE LOS BENEFICIOS?



Este es uno de los mitos que más frecuentemente aparecen cuando se habla de la vacuna de Patarroyo. La verdad es mucho más simple: la vacuna no consiguió pasar las pruebas necesarias para ser considerada efectiva, y actualmente parece que han surgido opciones mucho mejores.

En una entrevista, el Dr. Pedro Alonso comentó que era absurdo creer en un boicot de empresas farmacéuticas que quieren anular la competencia de fármacos universales cuyos derechos han sido cedidos a la OMS. El problema es totalmente el contrario: como que las compañías no ven un producto lo suficientemente rentable, ni siquiera se interesan por invertir en este campo. GSK, por ejemplo, no espera obtener grandes beneficios de su vacuna RTS,S, si nunca se llega a aprobar su uso generalizado, y ya ha anunciado que su objetivo sería conseguir que fuese accesible para la gente que más lo necesita.



EL EJÉRCITO TAMBIÉN INVESTIGA

El desarrollo de una vacuna contra la malaria recibió inicialmente un importante impulso gracias a la investigación del ejército de los Estados Unidos. Desde la guerra del Vietnam, el Gobierno americano ha invertido mucho dinero buscando la manera de evitar que sus soldados contraigan la malaria cuando luchan en países tropicales. A lo largo de los años se han estudiado diversas vacunas, entre las cuales las llamadas NYVAC.Pf7 y [NANP]19-5.1. En las últimas décadas se están investigando hasta 30 tipos diferentes.


La compañía GSK tiene una vacuna llamada RTS,S que entró en un estudio de fase III (entre 12.000 y 16.000 niños en África) en septiembre de 2008. Es la vacuna que más lejos ha llegado hasta el momento. Una vez más, la Fundación Gates ha participado en la financiación, y la misma GSK ha contribuido con 500 millones de dólares desde que comenzaron las investigaciones.



Los primeros experimentos de laboratorio que llevaron a la fabricación de la RTS,S comenzaron en los años 70. Estudios militares de 1987 demostraron que una forma primitiva de esta vacuna daba una cierta inmunidad: de seis investigadores que se presentaron voluntarios para probarla en su propia persona dejándose picar por un grupo de mosquitos infectados, cinco contrayeron la enfermedad y uno se salvó. Los equipos de los laboratorios del ejército, con el Dr. Rip Ballou al frente, conjuntamente con los de GSK, dirigidos por el Dr. Joe Cohen, acabaron de perfeccionar la vacuna hasta obtener la forma actual de la misma.


Una de las ventajas de esta vacuna es que se puede administrar durante los primeros meses de vida en combinación con otras vacunas sin que disminuya el efecto. No se sabe aún si previene las infecciones o las retarda sólo unos cuantos días. Ni siquiera se sabe cuanto tiempo dura la supuesta prevención, pero los resultados son esperanzadores. La vacuna está entrando en las últimas fases de estudio y se cree que podría estar a punto para el 2012. De momento estamos entrando en Abril y no se sabe nada al respecto. 



Entre el equipo de científicos que participa en las pruebas están el Dr. Pedro Alonso, que preside el Comité de Expertos en Vacunas contra la malaria de la OMS. 




El Dr. Alonso trabaja en el Centro de Investigación de Salud de Manhiça de Mozambique, que él mismo fundó en 1996. Y en septiembre de 2009 presentó un nuevo tratamiento preventivo recomendado por la OMS, llamado IPTI, que se cree que podría prevenir la malaria en el 30% de los menores de 12 meses.


La protección que da la RTS,S, aún es parcial (funciona sólo en el 50% de los casos), y no hay ningún otro candidato en estados avanzados de pruebas que sea mejor, de momento. Se espera que pronto surja otra generación de vacunas, que podría comenzar a utilizarse a partir del año 2015.



El desarrollo de la nueva generación de fármacos contra la malaria deberá tener en cuenta, a partir de ahora, también sus propiedades inmunomoduladoras complementarias.


El reciente Informe Mundial sobre la Malaria 2011, presentado por la Organización Mundial de la Salud, revela que con respecto al año 2010 ha existido un descenso del 5% de casos mortales de malaria en el mundo. Son buenas noticias que demuestran el esfuerzo continuado y conjunto de gobiernos, organismos locales e internacionales y de la medicina. Sin embargo la malaria prospera más en aquellos lugares donde el ser humano prospera menos, y aún afecta a millones de personas ocasionando 800.000 muertes anuales. Es por ello necesario seguir investigando en proporcionar nuevas estrategias de control que incluyan aspectos económicos y sociales que cooperen con las nuevas herramientas terapéuticas, sanitarias y preventivas que están en desarrollo, entre los que se encuentran las nuevas generaciones de vacunas y los medicamentos con propiedades inmunomoduladoras.



Esta vacuna, RTS,S, está basada en los trabajos pioneros de la Dra. Ruth Nussenzweig en la Universidad de Nueva York con esporozoitos atenuados por irradiación efectuados a finales de los años 60 y que siguieron, en los años 70 y 80, con la posterior identificación y clonación, en este mismo laboratorio de Nueva York, de la proteína del esporozoito que ahora forma parte de la vacuna. La vacuna fue inventada, desarrollada y fabricada en los laboratorios de GlaxoSmithKline en su sede de Bélgica a finales de los años 80. Las pruebas iniciales se realizaron en voluntarios norteamericanos por el Instituto de Investigación Walter Reed del Ejército de EE.UU. Han pasado por tanto más de 40 años desde los estudios iniciales hasta llegar a ensayos clínicos de fase 3, lo que da una idea de la cantidad de científicos, instituciones públicas y privadas y de capital que se ha necesitado para llegar hasta estos resultados que indican que es posible la generación de una respuesta inmune protectora frente a la malaria.


En respuesta a la limitada eficacia alcanzada por la vacunas de subunidades, incluida la RTS,S se han comenzado a desarrollar vacunas utilizando el parásito completo. En general se ha preferido para ello el estadio del parásito que invade el hígado, bien inactivado, como es el caso de la compañía Sanaria que produce una vacuna experimental con esporozoitos irradiados; o bien atenuados genéticamente como el parasito producido recientemente en la Universidad de Washington, que le impide avanzar más allá de la fase hepática por la pérdida de genes esenciales.




Sin embargo, las dificultades que entraña la disección aséptica de miles de glándulas salivales de mosquitos para obtener, purificar, irradiar y criopreservar parásitos y transportarlos en nitrógeno líquido e inyectarlos en lugares remotos de África, Asia o América, hacen por el momento inviable esta aproximación como medio de proporcionar una vacuna universal en las zonas endémicas.



Es por ello, que los recientes estudios de inmunoproteómica clínica en la Universidad de Queensland en Brisbane (Australia) y en otros centros están facilitando el descubrimiento de nuevos antígenos y combinaciones de los mismos que producen una respuesta protectora frente al parásito y que permitirán en un futuro próximo desarrollar vacunas multiantigénicas de nueva generación.

Las vacunas forman parte de las estrategias globales adoptadas para controlar, eliminar y erradicar definitivamente la malaria. Sin embargo, desde la primera guerra mundial, el control de la malaria en las zonas endémicas se ha llevado a cabo, en gran medida, mediante el uso de fármacos antimaláricos con elevada efectividad, como la cloroquina. Pero el uso continuado y muchas veces el mal uso terapéutico o almacenaje inadecuado ha provocado que al cabo de los años se hayan producido resistencias al fármaco por parte del parásito, lo que convierte a un buen medicamento en inservible. Es por ello que en la lucha contra la malaria se está también realizando un notable esfuerzo en el descubrimiento de nuevos fármacos antimaláricos y en novedosas medidas de terapia combinada que aumenten el arsenal terapéutico a la vez que eviten la aparición de resistencias.

En este sentido, la organización sin ánimo de lucro MMV (Medicines for Malaria Venture) ha unido esfuerzos con compañías farmacéuticas para descubrir, desarrollar y proporcionar nuevos medicamentos antimaláricos eficaces y asequibles. Así, ya han sido aprobadas dos nuevas terapias combinadas con artesunato (un derivado soluble de un producto natural, la artemisina) y un tratamiento inyectable de este mismo compuesto para la malaria cerebral. Además, MMV tiene en fase de desarrollo clínico 12 nuevos tratamientos entre los que se incluyen nuevos endoperóxidos, antibióticos y productos naturales. Este esfuerzo conjunto proporcionará, se cree que en poco tiempo, un nuevo panorama en la terapéutica de la malaria.

En este mismo contexto, se ha de mencionar la reciente contribución por parte de dos multinacionales farmacéuticas que han facilitado a la comunidad científica miles de nuevos compuestos "cabeza de serie" (las moléculas de las que se parte para diseñar un fármaco) con actividad antimalárica a partir de sus propias colecciones de compuestos químicos.

Por un lado el laboratorio de investigación en malaria de GSK de Tres Cantos, en la Comunidad de Madrid, ha proporcionado rastreo de su colección de cerca de 2 millones de compuestos químicos. De ellos, más de 13.000 compuestos demostraron poder inhibitorio del crecimiento de Plasmodium falciparum. Por su parte, el Instituto de Investigación de Novartis en San Diego (EEUU.) también ha proporcionado más de 5.000 nuevos compuestos activos frente al parásito. Sin duda, el hecho de tener acceso a estas nuevas estructuras químicas y a los datos funcionales asociados fomenta la investigación pública y privada sobre el desarrollo de nuevos compuestos antimaláricos y puede tener una repercusión a medio plazo en el avance de la terpéutica antimalárica.

Finalmente el esfuerzo científico por combatir la malaria está abriendo en estos momentos nuevas vías de investigación antimalárica con fármacos y la respuesta inmune protectora. Así, se están empezando a proporcionar evidencias sólidas que demuestran que la respuesta terapéutica a los agentes antimaláricos se ve afectada por factores inmunológicos y viceversa. Entre estos factores que juegan un papel importante en el curso de la infección y en el resultado final del tratamiento farmacológico se encuentra la resistencia innata del huésped frente al parásito y la inmunidad adquirida de forma natural. En el campo de las vacunas contra protozoos, el método de infección y tratamiento (ITM) es un concepto que se ha empezado a utilizar para generar respuestas inmunes protectoras. La vacunación basada en ITM consiste en infecciones naturales controladas con la administración concomitante de medicamentos anti-infecciosos y se ha utilizado, entre otros, en el control de la infección por Theileria en el ganado.

Recientemente, el concepto de ITM ha demostrado que confiere inmunidad a largo plazo frente a la malaria en los seres humanos mediante la inoculación experimental de esporozoitos intactos durante el tratamiento con cloroquina preventiva. En este estudio de la Universidad de Nijmegen (Holanda), voluntarios inoculados y tratados de esta forma logran niveles de protección frente a la malaria mayores que los sujetos vacunados con los esporozoitos atenuados por irradiación de Sanaria. La explicación reside en que el tratamiento temprano con un antimalárico favorece la exposición de los parásitos al sistema inmune y la inhibición temprana del ciclo del parásito, obteniéndose de esta forma una respuesta inmune protectora que llega a durar más de 2 años en adultos. 


Este nuevo enfoque se está complementando con los recientes estudios en ratones del bloqueo de la infección de las fases hepáticas y sanguíneas de Plasmodium mediante uso profiláctico de antibióticos y de nuevos compuestos naturales que demuestran que algunos fármacos con actividad antimalárica pueden además activar el sistema inmune a través de la forma de presentación del antígeno o mediante la inducción de citoquinas y otros mediadores del sistema inmune o facilitando la fagocitosis.

Por tanto, el desarrollo de la nueva generación de fármacos contra la malaria deberá tener en cuenta, a partir de ahora, también sus propiedades inmunomoduladoras complementarias, ya que pueden proporcionar una nueva estrategia terapéutica y profiláctica basada en la inducción de la memoria inmunológica protectora frente a la reinfección. Estos tratamientos podrían reducir el tiempo de adquisición de inmunidad adquirida en niños y disminuir la carga de enfermedad a medio plazo en las zonas endémicas.


Sin embargo, en el objetivo de erradicar la malaria no debemos perder el punto de vista histórico y económico. La malaria fue endémica en el pasado en regiones del mundo como Holanda, Escocia, Suecia, todo el sur de Europa, Polonia, Siberia o incluso en estados americanos tan al norte como el estado de Michigan o New York. Los últimos casos de transmisión de malaria en Holanda, España o Italia fueron en los años 60 del siglo pasado, es decir hace tan sólo 40 o 50 años y en Estados Unidos en el año 2002 aún se registraron casos de malaria autóctona. El uso masivo de insecticidas en las compañas de erradicación de la malaria entre los años 40 y 70 del siglo pasado redujo sustancialmente los casos de malaria en muchos países en desarrollo como Sri Lanka o Madagascar aunque nunca erradicó el mosquito que la transmite. Como consecuencia, cuando se abandonaron los programas de erradicación del mosquito, el número de casos volvió a aumentar, pues las condiciones sanitarias y económicas no habían mejorado en proporción. Es por ello que para erradicar la malaria, además de contar con medicamentos, es imprescindible la reducción sustancial de la pobreza y mejorar el acceso a la sanidad pública. Sin ello, las vacunas y las terapias de nueva generación se verán abocadas al fracaso.



Un ejemplo de esta relación entre pobreza y malaria se refleja en un reciente estudio en Nigeria sobre los aspectos económicos en torno a la compra de redes mosquiteras. Así, incluso sabiendo de las ventajas preventivas que pueden permitir la supervivencia de sus hijos, las familias situadas en la quinta parte más baja de status económico de una región rural son las que menos probabilidad tienen de comprar una red mosquitera para dormir y las que menos disposición tiene a pagar por ella. Con ello, sus hijos tienen mayores probabilidades de contraer la malaria y de servir de vehículo para continuar la transmisión en su entorno. 


Al igual que otras enfermedades, la malaria gira en un círculo vicioso en el que los pobres se empobrecen más al contraerla y por lo tanto les hace a su vez más vulnerables a la misma enfermedad. La investigación biomédica será sin duda una parte de la solución, pero también se necesitará una firme voluntad de combatir la pobreza.


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