jueves, 28 de junio de 2012

LA PARTICULARIDAD DE CADA CEREBRO

¿CÓMO ES POSIBLE QUE LOS GEMELOS IDÉNTICOS DESARROLLEN PERSONALIDADES DISTINTAS? 

EN EL INTERIOR DE LAS NEURONAS, ALGUNOS GENES SE DESPLAZAN DE UN SITIO A OTRO Y ALTERAN LA FUNCIÓN DE ÉSTAS.

Los genes que heredamos y los factores ambientales influyen en el comportamiento humano. En tiempo reciente, se ha descubierto que también intervienen otros procesos. Los transposones, segmentos de ADN que se copian a sí mismos y se insertan en nuevos lugares del genoma, pueden alterar la función de genes enteros. En ocasiones activan genes adyacentes a esas posiciones. Este fenómeno, que se produce con mayor frecuencia en el cerebro que en otras partes del cuerpo, da lugar a rasgos y comportamientos distintos, incluso entre individuos estrechamente emparentados.

Los elementos transponibles pueden determinar también la predisposición de las personas a los trastornos psiquiátricos.

En la actualidad se está empezando a investigar si los transposones nos ayudan a adaptarnos a condiciones ambientales que cambian con rapidez.




CADA CEREBRO ES ÚNICO 
E IRREPETIBLE



Las diferencias entre una persona y otra se producen en los distintos niveles de la arquitectura del órgano, increíblemente compleja. El cerebro humano contiene 100.000 millones de neuronas, de miles de tipos diversos, que en conjunto establecen más de 100 billones de conexiones entre sí. Estas diferencias dan lugar a variaciones en la forma en que pensamos, aprendemos y nos comportamos, así como en nuestra propensión a padecer enfermedades mentales.



¿Cómo surge la diversidad en las conexiones y funciones del cerebro? La variabilidad genética que heredamos de nuestros padres desempeña un papel importante. Sin embargo, incluso los gemelos idénticos criados por los mismos padres pueden diferir notablemente en su funcionamiento mental, forma de comportarse y riesgo de padecer una enfermedad mental o neurodegenerativa. De hecho, los ratones criados para ser genéticamente idénticos y que han sido tratados del mismo modo en el laboratorio muestran diferencias en su capacidad de aprendizaje, en la forma de superar temores y en las respuestas ante el estrés, incluso aunque tengan la misma edad, pertenezcan al mismo sexo y hayan recibido los mismos cuidados. Sin duda, algún otro proceso debe estar interviniendo.



Ciertamente, las experiencias que adquirimos en la vida también importan; pueden, por ejemplo, afectar la fortaleza de las conexiones entre determinados conjuntos de neuronas. Pero cada vez se descubren más indicios de que hay otros factores en juego, como los procesos que mutan genes o que modifican el comportamiento de un gen, tanto durante las fases tempranas del desarrollo del embrión como en etapas posteriores de la vida. Entre esos fenómenos cabe destacar el corte y empalme alternativo, en el que un único gen da lugar a dos o más proteínas diferentes. Las proteínas desempeñan la mayor parte de los quehaceres de la célula. Por tanto, el tipo de proteínas que esta sintetice repercutirá en el funcionamiento del tejido al que pertenezca. Se está investigando también el papel de los cambios epigenéticos, modificaciones del ADN que alteran la actividad génica (al aumentar o disminuir la síntesis de ciertas proteínas) sin que haya variado la información de los genes.



Durante los últimos años, un grupo de investigadores ha descubierto unos genes intrigantes que parecen operar más en el cerebro que en otros tejidos: los transposones, también conocidos como "genes saltarines". Identificados en casi todas las especies, incluidos los humanos, insertan copias de sí mismos en otras partes del genoma (la dotación completa de ADN contenida en el núcleo) y alteran el funcionamiento de la célula, que se comporta de forma distinta a las células vecinas, por lo demás idénticas a ella. Cabría esperar que si se dieran muchas de esas inserciones en múltiples células aparecerían diferencias sutiles, o no tan sutiles, en las capacidades cognitivas, los rasgos de la personalidad y la propensión a padecer trastornos neurológicos.



Los primeros descubrimientos sobre la movilidad de los genes en el cerebro han hecho plantear otra cuestión: puesto que el funcionamiento correcto de este órgano resulta esencial para la supervivencia, ¿por qué la evolución ha hecho persistir un proceso que hace variar su programación genética? Aunque todavía no se dispone de una respuesta definitiva, cada vez más pruebas sugieren que, al inducir variabilidad en las células del cerebro, los transposones dotan a los organismos de la flexibilidad necesaria para adaptarse con rapidez a la circunstancias cambiantes. Por tanto, la evolución habría retenido estos genes móviles tal vez porque, partiendo de la base de que hay que promover la supervivencia de las especies, los beneficios de esta adaptación superan los riesgos.

INVASORES ANCESTRALES

La idea de que en el genoma existen elementos que cambian de lugar no es nueva, pero los datos recientes sobre su elevada actividad en el cerebro resultaron sorprendentes. La transposición de genes fue descubierta en las plantas, antes incluso de que James Watson y Francis Crick describiesen en 1953 la estructura de doble hélice del ADN. En la década de los cuarenta, Bárbara McClintock, del laboratorio de Cold Spring Harbor, observó "elementos controladores" que se desplazaban de un sitio a otro en el material genético de las plantas de maíz. Descubrió que, en condiciones de estrés, determinadas regiones del genoma migraban y, desde su nueva ubicación, activaban o desactivaban ciertos genes. McClintock obtuvo de sus experimentos las ahora bien conocidas mazorcas de maíz con granos de colores diversos, una prueba de la existencia de mosaicos genéticos. En estos, los genes de una determinada célula se activan o desactivan según una pauta distinta a la de las células vecinas que, por lo demás, son idénticas a ella.


Bárbara McClintock

La investigación de McClintock, que al principio fue recibida con escepticismo por la comunidad científica, acabó recibiendo un premio Nobel en 1983. En los años posteriores quedó claro que el mosaicismo genético no se halla restringido a las plantas, sino que también tiene lugar en multitud de organismos, entre ellos los humanos.



McClintock realizó un trabajo con transposones, elementos móviles que utilizan un mecanismo de "cortar y pegar" para cambiar un segmento de ADN de un lado a otro del genoma celular. Investigaciones recientes sobre la movilidad de los genes en el cerebro se han centrado en los retrotransposones, que utilizan una estrategia de "copiar y pegar" para introducirse ellos mismos en nuevas regiones del genoma. Es decir, en lugar de desligarse del ADN adyacente, producen una copia de sí mismos que después ocupará una nueva posición.




En el genoma humano, los retrotransposones constituyen hasta la mitad de los nucleótidos, las unidades básicas con las que se construye el ADN. Por el contrario, los 25.000 genes que codifican proteínas representan menos del 2% del ADN de los mamíferos. Los elementos transponibles se derivan de los primitivos sistemas de replicación molecular que invadieron los genomas de los eucariotas (organismos formados por células con núcleo) hace mucho tiempo. En 1988, un grupo dirigido por Haig H. Kazazian Jr., en la Universidad de Pensilvania, demostró que los retrotransposones, en su momento considerados ADN redundante, eran activos en los tejidos humanos.



En concreto, cierto retrotransposón, el elemento intercalado largo 1 (L1), parece desempeñar un papel clave en el genoma humano. Tiene la capacidad de cambiar con frecuencia de posición tal vez porque, a diferencia de otros elementos móviles humanos, codifica su propia maquinaria para esparcir copias de sí mismo por todo el genoma. El análisis de su comportamiento en la célula pone de manifiesto que cuando algún hecho promueve el inicio de la transposición de L1, este se transcribe primero a sí mismo en forma de una hebra sencilla de ARN que, posteriormente, se desplaza desde el núcleo hacia el citoplasma, donde actúa como molde para sintetizar las proteínas especificadas por algunas regiones del ADN de L1. A continuación, las proteínas forman un complejo molecular con el ARN todavía intacto y ese complejo regresa al núcleo. Una vez allí, una de la proteínas, la enzima endonucleasa, realiza un corte en ciertos lugares del ADN. Tamién utiliza el ARN como molde para producir una copia del ADN de doble hebra del retrotransposón L1 original y, a continuación, inserta ese duplicado en el lugar del genoma donde se ha realizado el corte. Hoy en día, la transcripción inversa de ARN a ADN representa un mecanismo bien conocido, ya que es el que utiliza el virus VIH para obtener una copia de ADN a partir de su genoma de ARN y conseguir así un hogar permanente en el genoma de las células que infecta.




Con frecuencia, la retrotransposición sigue su curso normal, con lo que se generan copias truncadas, no funcionales, del ADN original de L1. A veces, este fenómeno carece de efecto, pero en otros casos acarrea una serie de consecuencias, positivas o negativas, que modifican el destino de una célula. Pueden insertarse en la región codificante de un gen y, de este modo, alterarla. Tal maniobra origina una nueva variante de la proteína que favorece o perjudica al organismo. O quizá la nueva ubicación detiene la síntesis de una proteína concreta. En otros casos, el ADN se inserta en una región no codificante pero que actúa como promotor (un interruptor que puede activar genes cercanos); ello altera el nivel de expresión génica (la cantidad de proteína fabricada a partir del gen), lo que también puede ejercer un efecto positivo o negativo en la célula y el organismo. Cuando los retrotransposones L1 ocupan numerosos sitios en las neuronas o afectan a muchas de ellas, el cerebro resultante será muy distinto del que se habría formado sin estos cambios. Es evidente que ese mosaico genético podría modificar el comportamiento, la cognición y el riesgo de padecer enfermedades. También ayudaría a explicar por qué un gemelo permanece sano mientras que el otro sufre esquizofrenia.


SECUENCIAS GENÉTICAS
QUE SE "COPIAN Y PEGAN"


Los transposones, secuencias de ADN que resultan especialmente activas durante el desarrollo del cerebro, hacen copias de sí mismos que después se insertan en otros lugares del genoma. En su nueva ubicación no suelen provocar ningún efecto sobre los genes adyacentes, que contienen instrucciones para la síntesis de proteínas. Sin embargo, en algunos casos, activan esos genes y modifican el funcionamiento de distintas células. En última instancia, esos cambios dan lugar a diferencias en la función cerebral entre personas, incluso entre gemelos idénticos.


¿CÓMO CAMBIAN DE POSICIÓN?




Las variaciones genéticas no heredables se producen cuando un retrotransposón (un segmento redundante del genoma) se copia a sí mismo en forma de ARN, después vuelve a copiarse en forma de ADN y se reinserta en una ubicación distinta de la inicial. Estos elementos móviles pueden desplazarse de un lado a otro en el cerebro del embrión y también del adulto. En dos gemelos idénticos:

  1. La copia tiene lugar durante la división celular, cuando una secuencia de ADN se transcribe a sí misma y genera una sola hebra de ARN que, a continuación, se dirige del núcleo al citoplasma de la célula.
  2. En el citoplasma, una parte de la hebra de ARN se traduce en proteínas ayudantes. La hebra de ARN original y las proteínas recién formadas se unen y, a continuación, retoman el núcleo celular.
  3. El pegado comienza cuando el ARN hace una copia del ADN original y este, a continuación se inserta en un nuevo lugar del genoma después de que una proteína realice una incisión en un cromosoma.
  4. Tras la transposición puede que se active un gen adyacente. En el embrión, este proceso tiene lugar en el prosencéfalo y también en otras zonas. En el adulto, solo sucede en el hipocampo y en las escasas regiones que contienen células progenitoras de las neuronas.
Resultado: Gemelos no idénticos. Incluso cuando los gemelos se originan del mismo óvulo, los transposones pueden generar una pauta de activación génica distinta entre ambos, y por tanto, cerebros diferentes.

¿A QUÉ CÉLULAS AFECTA?

Hasta hace poco, se daba por sentido que la retrotransposición de L1 se producía sobre todo en las células germinales (óvulos y espermatozoides). Aunque algunos datos sugerían que los genes L1 permanecían activos en los tejidos somáticos (células no sexuales) durante las etapas tempranas del desarrollo e incluso más tarde, tales indicios solían descartarse. Si el propósito de los genes es perpetuarse a sí mismos, tal y como sostiene una teoría evolutiva, los transposones tendrían pocos motivos para permanecer activos en células somáticas, porque estas no transmitirían el ADN a la descendencia del organismo: después de todo, las células afectadas mueren cuando lo hace su propietario.




Las nuevas técnicas de detección han revelado ahora que los retrotransposones se desplazan de un tejisdo a otro durante las etapas iniciales del desarrollo e incluso en etapas posteriores de la vida. Tales eventos se producen más a menudo en el cerebro que en otros tejidos, lo que desafía el antiguo dogma de que en los adultos los códigos genéticos de las neuronas son idénticas entre sí y permanecen estables.

En el laboratorio, se han examinado las células de un ratón que se habían modificado genéticamente para que llevasen a cabo la retrotransposición y emitiesen fluorescencia verde cada vez que un elemento L1 se insertaba en el genoma de cualquier célula de su organismo. Sólo se observó luz verde brillante en las células germinales y en determinadas partes del cerebro, entre ellas el hipocampo (una región importante para la memoria y la atención), lo que sugiere que los L1 se desplazan en el cerebro con mayor frecuencia que en otros tejidos somáticos. Curiosamente, el cambio de posición se producía en las células progenitoras que dan lugar a las neuronas del hipocampo.

En varios órganos de los organismos adultos, una pequeña población de células progenitoras permanece en espera, lista para dividirse y dar lugar a tipos celulares especializados que reemplazan a las que mueren. El hipocampo constituye una de las dos regiones del cerebro donde se produce la neurogénesis, la generación de nuevas neuronas. Los L1 parecen mostrarse activos durante las primeras etapas del desarrollo, cuando las neuronas se están formando, pero también lo hacen en el cerebro adulto, en las zonas donde se originan nuevas neuronas.

A pesar de los experimentos con ratones, se necesitaban más pruebas sobre la existencia de retrotransposición en el cerebro. Se llevó a cabo un análisis post mortem en humanos para comparar el número de elementos L1 en tejidos del cerebro, corazón  e hígado. Se descubrió que los núcleos celulares del tejido cerebral contenían muchos más elementos L1 que los del tejido cardíaco o hepático.

La mayoría de los desplazamientos de genes debían haber sucedido durante el desarrollo del cerebro, porque la retrotransposición requiere que haya división celular después de las primeras etapas de la infancia, un proceso que no ocurre en el cerebro, salvo en dos áreas restringidas. Un análisis sugería que todas las neuronas humanas experimentaban por término medio unos 80 episodios de integración de L1, una cifra que conllevaría un elevado grado de variación no solo entre células, sino también en la actividad cerebral de distintos individuos.



En tiempo reciente, investigadores del Instituto Roslin, cerca de Edimburgo, y sus colaboradores confirmaron la actividad de L1 en el cerebro humano. En 2011, el grupo publicó en la revista Nature que un total de 7743 inserciones de L1 en el hipocampo y en el núcleo caudado (que también interviene en la memoria) de tres individuos fallecidos contenían elementos L1 integrados. El estudio insinuaba que, a medida que avanzasen las investigaciones, la noción que se tenía acerca de la diversidad genética del cerebro se iría complicando aún más. El equipo de Roslin se sorprendió al descubrir unos 15.000 miembros de ciertos retrotransposones, los elementos intercalados cortos (SINE, por sus siglas en inglés). Los SINE predominantes, que forman parte del grupo de los elementos Alu, nunca se habían identificado antes en el cerebro.

Los hallazgos hicieron preguntarse qué factor podría desencadenar la actividad de L1. Como se sabía que en el hipocampo tiene lugar la neurogénesis, y que la exposición a situaciones novedosas y el ejercicio físico desencadenan la neurogénesis en ratones, decidimos comprobar si el ejercicio podría estimular la transposición de genes. Tras hacer que los ratones transgénicos corriesen en una rueda sin fin, se observó que el número de células fluorescentes verdes en el hipocampo de los roedores casi se duplicaba. Como la novedad y los desafíos también promueven la neurogénesis, se está considerando la posibilidad de que un entorno nuevo o desconocido constituya otro factor que favorezca la retrotransposición.

Si los investigadores se hallan en lo cierto y se van produciendo nuevos desplazamientos de L1 a medida que el sistema nervioso aprende y se adapta al mundo exterior, el descubrimiento indicaría que el cerebro y el entramado neuronal que forma parte de él está cambiando sin cesar y se altera con cada nueva experiencia, incluso en gemelos idénticos.

ORIGEN DE LA ENFERMEDAD

Además de contar el número de L1 en el ADN, se están obteniendo otros datos que refuerzan la hipótesis de que los transposones contribuyen a la diversidad del cerebro humano. Al intentar relacionar nuestros hallazgos con sucesos reales acerca del efecto positivo o perjudicial de los transposones en personas vivas, resulta a veces más sencillo señalar las consecuencias negativas, sencillamente porque suelen ser muy evidentes.



En noviembre de 2010 se publicó en Nature que una mutación en el gen MeCP2 afectaba la retrotransposición de L1 en el cerebro. La mutaciones de ese gen pueden inducir el síndrome de Rett, un grave trastorno del desarrollo del cerebro que afecta casi exclusivamente a las niñas. El descubrimiento de la mutación MeCP2 en pacientes con síndrome de Rett y con otras enfermedades mentales generó multitud de preguntas en torno a los mecanismos moleculares y celulares de esa dolencia. La investigación demostró que la mutación en el cerebro de ratones y humanos con síndrome de Rett daba lugar a un mayor número de inserciones L1 en las neuronas, un hallazgo que sugiere que los transposones podrían explicar algunos de los efectos de la mutación de MeCP2.



La actividad de L1 se ha observado también en otras enfermedades. Un análisis de la corteza frontal de individuos con esquizofrenia reveló que estos presentaban más consecuencias de elementos móviles que las personas sin el trastorno. Algunos indicios apuntan que los elementos L1 son un componente importante de varias enfermedades cerebrales, entre las que se incluye el autismo. Entender el papel de los transposones en los trastornos psiquiátricos podría ayudar a descubrir nuevos métodos de diagnóstico, tratamiento y prevención.



Las investigaciones en curso sobre los transposones en el cerebro podrían poner en entredicho toda una disciplina académica. Con frecuencia, los especialistas en genética conductual hacen un seguimiento de grupos de gemelos idénticos durante largos períodos de tiempo para observar los efectos de los genes y determinar la influencia del entorno en enfermedades como la esquizofrenia. El descubrimiento de que los transposones modifican los genomas después de haberse formado el embrión cuestiona la suposición de que los gemelos "idénticos" sean genéticamente iguales. De hecho, los nuevos hallazgos harán que resulte más difícil diferenciar los efectos relativos de la herencia y del ambiente sobre nuestra psique.



La pregunta sigue vigente: dado que los transposones tienden a introducir defectos genéticos potencialmente mortales, ¿por qué la evolución no ha eliminado de nuestras células esos vestigios de virus ancestrales? Para responder a esta pregunta, deberíamos tener en cuenta que los humanos hemos estado siempre sometidos al ataque de parásitos víricos y de otros invasores que aumentan el tamaño de nuestro genoma mediante la transposición de ADN. El organismo humano y el de nuestros antepasados evolutivos tal vez no hayan logrado eliminar del todo a los intrusos, pero al menos se han adaptado a convivir con ellos al silenciarlos mediante una serie de astutos mecanismos que los mutan y los inutilizan. Además, en algunos casos, parece que nuestro genoma se ha apropiado de la maquinaria genética de los retroelementos L1 para aumentar nuestra supervivencia. Esta es una de las razones por las que las células, en ocasiones, permiten o incluso fomentan la transposición de L1.




Una clave de su persitencia surge cuando se analiza la enorme variabilidad de la respuesta al estrés en los ratones de una única cepa genética criados en condiciones muy controladas. Las diferencias observadas en el comportamiento de la población siguen una distribución normal (la gráfica tiene forma de campana), lo cual significa que los mecanismos responsables de la variabilidad son aleatorios, igual que parece suceder con los lugares de inserción de los retrotransposones L1.

La naturaleza supuestamente aleatoria de los L1 en el genoma implica que la selección natural estaría echando suertes, con la esperanza de que las ventajas de las inserciones beneficiosas superaran a las perjudiciales. Y puede que la naturaleza apueste con frecuencia por las células progenitoras de las neuronas del hipocampo. De este modo se maximiza la posibilidad de que al menos alguna de las nuevas posiciones dé lugar a una población de neuronas adultas muy bien adaptada para realizar nuevas tareas.

Tal suposición no resulta del todo inverosímil. Para influir sobre el comportamiento, los efectos mediados por L1 no tienen que ser de gran alcance ni producirse en numerosas células. En los roedores, un cambio en el patrón de transmisión de impulsos en una sola neurona puede bastar para establecer diferencias.

Hay otro hallazgo que respalda esta idea. El único linaje de elementos móviles L1 actualmente activo en el genoma humano surgió hace unos 2,7 millones de años, tras la bifurcación evolutiva que dio lugar a los bípedos humanos a partir de los chimpancés, una época en la que nuestros antepasados homínidos estaban empezando a utilizar herramientas de piedra. Ese descubrimiento aporta credibilidd a la noción de que los elementos L1 habrían ayudado a construir cerebros que procesan con rapidez la información del entorno y que, por tanto, permitirían hacer frente a los desafíos impuestos por unas condiciones ambientales y climáticas en constante cambio. Los transposones L1 parecen haber contribuido a la evolución de Homo sapiens.

Autores: 
  • Fred H. Gage. Profesor del Laboratorio de Genética del Instituto Salk de Estudios Biológicos en la Jolla, California, donde estudia el modo en que se generan las neuronas en el cerebro.

  • Alysson R. Muotri. Profesor del Departamento de pediatría y medicina celular y molecular de la Univesidad de California en San Diego. Entre los años 2002 y 2008 fue becario posdoctoral en el laboratorio de Gage.




Bibliografía:
  • L1 retrotrasposition in human neural progenitor cells. Nicole G. Coufal et al. en Nature. (vol. 460, págs. 1127-1131. 27 de agosto de 2009).
  • LINE-1 retrotransposons: Mediators of somatic variation in neuronal genomes? Tatjana Singer y col. en Trends in Neurosciences, vol. 33, nº 8, agosto de 2010. www.ncbi.nim.nih.gov/pmc/articles/PMC2916067/?tool=pubmed.

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