martes, 26 de junio de 2012

VACUNAS CONTRA EL VIH (SIDA)


Los antirretrovirales han reducido en un 95% la morbilidad y mortalidad en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Sin embargo, su elevado coste, la obligación de tomarlos de por vida, los efectos secundarios y el riesgo de desarrollo de resistencias constituyen problemas asociados pendientes de resolver. Además, en países en vías de desarrollo donde el sida se ha convertido en una barrera de primer orden para el progreso económico, el número de personas infectadas aumenta sin cesar. Pese a que en los últimos años esta tendencia se ha ralentizado gracias al tratamiento de una mayor proporción de pacientes, el número de nuevas infecciones sigue superando el de personas medicadas. Razones económicas, sociales, culturales y políticas obstaculizan la cobertura completa del tratamiento en estos países. Por ello es necesario el desarrollo de alternativas terapéuticas al uso de antirretrovíricos de por vida.



ERRADICACIÓN 
CURACIÓN FUNCIONAL


Se han propuesto dos alternativas al tratamiento antirretrovírico crónico. Una de ellas corresponde a la erradicación. Se ha publicado el caso de un paciente infectado por VIH que, tras serle transplantadas células hematopoyéticas carentes del correceptor CCR5, esencial para la entrada del VIH a la célula, presentó unos niveles de replicación vírica indetectables, a pesar de haber abandonado el tratamiento con antirretrovíricos. Parece que la estrategia ha logrado eliminar todo rastro del virus en esta persona. Se han planteado también otros enfoques para erradicar la infección en un paciente determinado: intensificación del tratamiento antirretrovírico, terapia con células madre, terapia génica y eliminación de células latentes infectadas. Sin embargo, es improbable que tengan éxito. De hecho, no existen modelos biológicos que los apoyen.



La otra alternativa a los antirretrovíricos se basa en el concepto de curación funcional, es decir, lograr que el paciente, aunque sea portador del virus, no requiera medicación. Este enfoque está basado en la observación de que una baja proporción de pacientes infectados (los progresores lentos o controladores de élite) son capaces de mantener la multiplicación vírica por debajo de una tasa umbral, sin presentar alteraciones en los niveles de los linfocitos T CD4 durante más de 25 años, lo que los mantiene asintomáticos. Se ha propuesto que esta cura funcional natural podría deberse a una potente respuesta inmunitaria específica frente al virus. Todos estos datos han precipitado el desarrollo de estrategias basadas en la formación de nuevas células T CD8 asesinas específicas frente al VIH, además de células T CD4 coadyuvantes, mediante la utilización de vacunas terapéuticas, vacunas cuyo objetivo no es evitar una infección (función preventiva) sino tratar a las personas ya infectadas mediante el refuerzo de su sistema inmunitario.



CÉLULAS DENDRÍTICAS

La mayoría de las vacunas terapéuticas se han ensayado antes con fines preventivos. Inicialmente, se recurrió a los modelos clásicos exitosos como la utilización del virus completo inactivado o de proteínas recombinantes de la cápside vírica. En general, la capacidad de estas vacunas para aumentar las respuestas específicas frente al VIH fueron muy limitadas y los resultados respecto al control de la replicación vírica descorazonadores. Tras estas primeras experiencias se pasó a considerar nuevos candidatos, como las vacunas basadas en ADN y las que utilizan vectores víricos o células dendríticas.

Las células dendríticas son las células procesadoras y presentadoras de antígenos más potentes, con una capacidad única de inducir respuestas inmunitarias primarias y secundarias tanto en los linfocitos CD4 como CD8. Numerosos estudios han demostrado que estas células son capaces de reaccionar frente a una gran variedad de estímulos (proteínas solubles endógenas, lisados de células tumorales, virus inactivados y células infectadas en proceso de apoptosis); asimismo, pueden presentar antígenos no solo a las células CD4 coadyuvantes a través del sistema mayor de histocompatibilidad de clase II, sino también a las células CD8 asesinas a través del sistema mayor de histocompatibilidad de clase I, en un fenómeno de presentación cruzada. 

El cultivo en el laboratorio de otras células del sistema inmunitario, los monocitos, con diversas moléculas como la interleucina 4 y el factor estimulante de colonias de granulocitos  y macrófagos, las transforma  en células dendríticas de tipo mieloide inmaduras que, una vez entran en contacto con antígenos y con otros factores coestimulatorios, adoptan ya su forma madura final. Cuando se inoculan en ratones, estas células inducen respuestas CD8 y frenan el crecimiento de tumores. Además, células dendríticas mieloides derivadas de monocitos puestas en contacto (en el laboratorio) con patógenos inactivados presentan la capacidad de inducir potentes respuestas inmunitarias específicas frente a modelos de infecciones humanas cuando son inyectadas en ratones. Todos estos datos indican que estas células dendríticas generadas in vitro pueden ser el más potente coadyuvante celular para una vacuna que se proponga inducir respuestas tanto T CD4 como CD8 frente a tumores e infecciones intracelulares.


Se han realizado al menos diez ensayos clínicos de inmunoterapia  con células dendríticas mieloides derivadas de monocitos para casos de infecciones por VIH en humanos. La mayoría han demostrado que estas vacunas son capaces de inducir respuestas específicas frente al VIH de novo. En un estudio publicado el año pasado en Journal of Infectious Diseases demostraron también que este tipo de vacuna era segura. Los pacientes que la recibieron mostraron una reducción notable (unas tres veces) del número de copias de virus en sangre respecto al grupo de control, al que se le administró un placebo. Además, la caída en la multiplicación vírica se asoció a un incremento de las respuestas inmunitarias específicas frente a VIH inducidas por vacuna, lo que sugería que eran estas respuestas las responsables del control de la viremia. Sin embargo, en ninguno de los pacientes de este u otro ensayo se observó que la vacuna consiguiera el bloqueo total del virus (curación funcional).



Pese a los prometedores resultados de las versiones basadas en células dendríticas, la eficacia de las vacunas terapéuticas ha sido, pues, modesta. Debemos redoblar nuestros esfuerzos para entender mejor los mecanismos de protección, el control de la replicación vírica y el deterioro inmunitario provocado por la infección. Sin estos conocimientos, será difícil encontrar una vacuna terapéutica capaz de conseguir la curación funcional. Y dados los problemas asociados a la medicación antirretrovírica, la investigación en vacunas terapéuticas debe seguir siendo una prioridad.

OBJETIVO DE LA VACUNA


El objetivo de una vacuna terapéutica es conseguir la curación funcional del paciente (este es portador del virus, pero no le produce ningún daño porque no es capaz de replicarse). Cuando una persona se trata sólo con antirretrovirales, al iniciar el tratamiento, la carga vírica en sangre desciende hasta unos niveles indetectables y la infección no evoluciona a SIDA porque el virus está controlado. Cuando el tratamiento se interrumpe, la cantidad de virus vuelve, en pocas semanas, a un nivel similar al inicial, con lo que aumenta de nuevo el riesgo de desarrollar SIDA. Cuando se aplica una vacuna terapéutica, el paciente inicia el tratamiento de la misma manera que en la de los antirretrovirales; cuando la carga vírica desciende hasta niveles indetectables, se administra la vacuna. Una vez interrumpido el tratamiento con antirretrovíricos, el sistema inmunitario, estimulado por la vacuna, mantiene controlado el virus de forma parcial (remisión parcial y remisión parcial temporal) o completa (curación funcional). Hasta la fecha, este tipo de vacunas solo han logrado la remisión parcial de la infección.

CURACIÓN FUNCIONAL


Cuando el VIH infecta a un organismo causa una disfunción del sistema inmunitario que, con el tiempo, termina en SIDA. Esta inmunodeficiencia obliga al paciente a tomar antirretrovíricos de por vida. Las vacunas terapéuticas tratan de invertir este proceso mediante la estimulación de una respuesta específica frente al VIH, que evita el uso crónico de medicación. Se logra con ello la curación funcional del paciente.

RESPUESTA INMUNITARIA NORMAL


Cuando un antígeno entra en el organismo, lo reciben las células dendríticas. Estas lo procesan, maduran y migran de las mucosas o la piel al ganglio linfático. Allí presentan el antígeno a los linfocitos CD4 y CD8, que se activan. Ello estimula la respuesta inmunitaria específica que acabará con el germen.

INFECCIÓN POR VIH:

Supresión de la respuesta inmunitaria. Cuando ocurre una infección por VIH, las células dendríticas se convierten en auténticos caballos de Troya, puesto que cuando migran al ganglio linfático portan los virus viables directamente a su diana, los linfocitos T CD4. Al ser estos los coordinadores del sistema inmunitario, su infección provoca una disfunción que termina en SIDA. Al quedar inoperativa la respuesta inmunitaria, los antirretrovíricos deben tomarse de por vida.

VACUNAS TERAPÉUTICAS


Refuerzo de la respuesta inmunitaria. Al administrar al paciente una vacuna fabricada a partir de VIH inactivados y sus propias células dendríticas, estas presentan el antígeno a las células CD4 sin infectarlas, por lo que se activa correctamente el sistema inmunitario. Ello permite controlar el virus una vez interrumpido el tratamiento con antirretrovíricos.



Autor: Felipe García Alcaide. Servicio de enfermedades infecciosas del Hospital Clínic-HIVACAT. Universidad de Barcelona.


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