jueves, 13 de septiembre de 2012

LOS EFECTOS DEL SOL SOBRE EL ADN

Los mecanismos fotoquímicos que alteran el ADN de las células cutáneas durante la exposición solar aumentan el riesgo de cáncer de piel.




La costumbre de tomar el sol para adquirir una piel bronceada se practica en Europa desde principios del siglo XX. Hasta el siglo XIX, la tez pálida constituía una prueba de pertenencia a la aristocracia; las clases obreras y campesina, que desempeñaban su actividad al aire libre, presentaban la tez bronceada. Más tarde, la revolución industrial conllevó la reclusión de los obreros en las fábricas, lejos del sol, mientras que las clases sociales acomodadas redescubrían el turismo de balneario. En 1936, con la aparición de las vacaciones pagadas, la piel bronceada se convirtió en un fenómeno de moda.




Se descubrieron entonces los efectos perniciosos de la exposición prolongada al sol y el peligro de las quemaduras solares. En efecto, los rayos ultravioleta del sol provocan cáncer de piel. Se cambió la formulación de las cremas solares (que surgieron en el decenio de 1920) para convertirlas en eficaces filtros contra los rayos ultravioleta B, ya que se creía que solo esta pequeña parte del espectro solar resultaba perjudicial para la piel. Pero ¿mediante qué mecanismos?




Desde el decenio de los sesenta del siglo XX se han venido estudiando los efectos de los rayos ultravioleta sobre el ADN (el portador de la información genética) de las células cutáneas. Se descubrió que los rayos ultravioleta B (UVB) creaban enlaces entre determinados átomos de la molécula de ADN, mientras que los ultravioleta A (UVA) actuaban de forma indirecta, al alterar diversos componentes celulares. El efecto de los últimos se asociaba sobre todo al envejecimiento de la piel. Por lo tanto, los UVB, aunque menos abundantes en la radiación solar que incide sobre la piel, parecían los más peligrosos.




No obstante, desde finales de la década de los noventa se reconoce también el impacto de los UVA: no solo representan una parte importante del espectro de la radiación solar que alcanza la piel sino que, además, se ha visto que puede provocar tumores en animales de laboratorio. Asimismo, en fecha más reciente se ha encontrado que en el ADN generan el mismo tipo de enlaces químicos que los UVB, alteraciones que pueden dar lugar a mutaciones genéticas, e incluso cáncer.




LA POBLACIÓN EXPUESTA AL SOL

En 2008, un estudio sociológico de la Seguridad Social y del Instituto Nacional de la Salud y la Investigación Médica de Francia demostraba que, si bien la mayoría de la población reconocía los riesgos asociados a la exposición solar, su comportamiento en las playas no reflejaba tal creencia: menos de la tercera parte se protegía y la mayoría tomaba el sol durante las horas del día de mayor irradiación. No sorprende por tanto que, en Europa, el número de casos de cáncer de piel aumente entre un 5 y un 7% anual y que, en Francia, se diagnostiquen al año 90.000 nuevos casos y fallezcan 1300 personas. ¿Cómo provocan cáncer las radiaciones ultravioleta?




El ADN posee una estructura química compleja que le permite replicarse fielmente y traducirse en proteínas. Está formado por bases nitrogeneadas o nucleotídicas (adenina, citosina, guanina y timina) unidas a un "esqueleto" de azúcares y fosfatos. Y se compone de dos hebras enrolladas en forma de doble hélice. Sin embargo, numerosos agentes químicos o físicos pueden dañar las bases o el esqueleto. A veces, tales daños se traducen en mutaciones, es decir, en modificaciones de la información genética. Las células afectadas pueden empezar a multiplicarse de forma incontrolada, la primera etapa de los mecanismos que dan lugar al cáncer.




La radiación ultravioleta tiene, por consiguiente, la capacidad de alterar el ADN. La presencia de esos rayos en la luz solar contribuye en gran medida a los problemas que esta ocasionando en la salud pública. Causan la mayoría de los tumores cutáneos: los carcinomas y los melanomas. Los segundos, los menos frecuentes (menos del 10% de los tumores cutáneos), despiertan especial preocupación por dos motivos: por un lado, las células del malanoma se propagan fácilmente y forman metástasis; por otro, todavía no existe ningún tratamiento contra ellos.




Desde hace tiempo se estudian los daños de la radiación ultravioleta sobre el ADN; los primeros trabajos datan de finales de los años cincuenta. Se sabe que por efecto de la radiación, las bases del ADN reaccionan y forman fotoproductos, pero todavía no se conocen todas las etapas del proceso.




Los rayos ultravioleta del sol están constituidos por fotones con una amplia gama de energía. Los ultravioleta C (UVC), que presentan las menores longitudes de onda (entre 200 y 280 nanómetros), son los más energéticos y los que el ADN absorbe con mayor eficacia. Los UVB (entre 280 y 320 nanómetros) y los UVA (entre 320 y 400 nanómetros) poseen menos energía que los UVC emitidos por el sol, de una gran mayoría de los UVB y de dos terceras partes de los UVA. La luz solar que alcanza la superficie terrestre contiene, por tanto, un 95% de radiación UVA y un 5% de UVB, porcentajes que varían en función de la hora del día, la latitud y la altitud.

FOTONES QUE ALTERAN EL ADN

La longitud de la onda de la raciación incidente determina la naturaleza de los daños causados en el ADN y, por tanto, las consecuencias biológicas. No todas las modificaciones del ADN resultan perjudiciales y no todas son eliminadas por los sistemas celulares de reparación del genoma con la misma eficacia.





Además, el ADN presenta un máximo de absorción en la región de los rayos UVC (a 257 nanómetros), absorción que disminuye en los UVB y que se vuelve aún más débil en los UVA. Los UVC son, pues, los más absorbidos, aunque también los más reflejados por la atmósfera hacia el espacio. Por el contrario, los UVA son los menos absorbidos, pero los que mejor atraviesan la atmósfera y, enconsecuencia, los más abundantes. Ahora bien, al ser absorbidos por el ADN, los UVB desencadenan reacciones fotoquímicas entre las bases. Por su parte, los UVA provocan la oxidación del ADN por medio de mecanismos indirectos.




En 2003, nuestros equipos del Comisariado de la Energía Atómica (CEA) en Grenoble y del Instituto Curie demostraron que, además de dañar el ADN mediante mecanismos de oxidación, los UVA provocaban alteraciones semejantes a las de los UVB. Obtuvieron esos resultados en cultivos celulares y, en 2006, en colaboración con el Instituto de Investigación Pierre Fabre, se confirmó en la piel humana.




Para comprender por qué las radiaciones ultravioleta causan mutaciones, los fotoquímicos estudian el modo en que la absorción de un fotón daña el ADN. Las bases de la molécula absorben los fotones ultravioleta, los cuales modifican la estructura electrónica de los átomos (la configuración de los electrones alrededor del núcleo). Como consecuencia, el ADN adquiere un estado excitado, con una energía superior a la de su estado habitual. Sus constituyentes pueden entonces reaccionar entre sí.



Mientras que los primeros trabajos realizados durante los años sesenta se centraron en las bases del ADN aisladas, hoy se estudian los estados excitados de la doble hebra de ADN. Tales avances han sido posibles gracias, por un lado, a la potencia de los ordenadores para realizar cálculos complejos y, por otro, a la espectroscopía con resolución temporal, una técnica que proporciona información sobre la vida media de las especies químicas intermedias que se forman antes de la aparición de un fotoproducto.




En primer lugar, se ha examinado el modo en que una doble hélice de ADN absorbe los rayos UVA. Se ha desarrollado en el laboratorio un modelo de ADN formado por 20 pares de bases adenina-timina: la molécula resultante presenta una absorción débil, pero relevante, de los UVA. Sin embargo, una mezcla de esas bases aisladas no absorbe tales longitudes de onda. Los resultados demuestran que, al contrario de lo que se pensaba, las reacciones fotoquímicas del ADN no solo son provocadas por los ultravioleta C y B, sino también por los A.




Gracias a la espectroscopía con resolución temporal, se ha demostrado después que los estados excitados originados por la absorción de los UVA difieren de los que generan los UVB y los UVC: se trata de estados "de transferencia de carga". En esa configuración electrónica, ciertas bases presentan carga positiva y otras negativa, de manera que pueden reaccionar entre sí.




¿Qué sucede con la energía de la radiación absorbida por el ADN? Una parte importante se disipa en forma de calor en el entorno del ADN. Otra se reparte entre las bases, que pasan de un estado excitado a otro. En el laboratorio, se ha demostrado que esa transferencia de energía comienza menos de 100 femtosegundos (100 x 10-15 segundos) después de la absorción. Una diminuta fracción del ADN excitado emite entonces una radiación de fluorescencia. Y otra fracción aún más pequeña experimenta reacciones químicas.




FUSIÓN DE BASES

En la actualidad, visualizar en tiempo real la aparición de un fotoproducto en una doble hélice de ADN sigue constituyendo un reto. La probabilidad de que el ADN reaccione es muy pequeña. Sin embargo, se están realizando progresos mediante el estudio de una hebra sencilla formada solo por timinas, que presenta una reactividad muy superior a la de una doble hélice. También hemos aprendido que el tiempo que transcurre entre la absorción de un fotón de radiación UVC y la formación de un fotoproducto depende en gran medida de la estructura química de este último. Los dímeros de timina (fotoproductos formados por la unión de dos timinas) del tipo del ciclobutano aparecen en menos de un picosegundo (10-12 segundos), mientras que los fotoproductos del tipo (6-4) (denominación que procede de la posición de los átomos que reaccionan en la molécula), lo hacen en cuatro milisegundos, ya que en la reacción interviene un producto intermedio.

Entre 1960 y 1990, se estudió la estructura de los fotoproductos derivados de esos estados excitados. La mayor parte de los experimentos se llevaron a cabo con fragmentos cortos de ADN, fáciles de obtener en gran cantidad, que fueron expuestos a fuertes dosis de rayos UVB. También se demostró que solo dos de las cuatro bases del ADN se ven afectadas: la timina y la citosina, pertenecientes a la familia de las pirimidinas. Cuando estas se hallan adyacentes en una hebra de ADN se generan entre ellas nuevos enlaces covalentes (uniones químicas fuertes), lo que da lugar a fotoproductos diméricos.




¿Por qué las pirimidinas son la únicas que reaccionan cuando se encuentran excitadas? Estas presentan un enlace doble entre dos átomos de carbono. En 1958, el equipo holandés de R. Beukers y W. Berends describió el primer producto resultante de la redistribución de los dobles enlaces de dos timinas. Una de esas estructuras, que contiene un anillo de cuatro átomos, es un dímero del tipo del ciclobutano. Tras ese descubrimiento se identificaron otros fotoproductos y se puso de manifiesto que entre dos citosinas, o entre una timina y una citosina, se producía el mismo tipo de reacciones.

En el ADN se generan, por tanto, un gran número de fotoproductos. Para detectarlos, se han desarrollado métodos bioquímicos, como la fabricación de anticuerpos de conejo que reconocen los fotoproductos, y de química analítica, que permite separar los fotoproductos del ADN mediante técnicas cromatográficas. Gracias a esos avances puede cuantificarse la formación de distintos fotoproductos.

Se ha observado que, bajo los efectos de los rayos ultravioletas, las secuencias timina-timina y timina-citosina reaccionan más que las parejas citosina-timina y citosina-citosina. Además de influir en la eficacia de la reacción, la secuencia afecta también a la proporción entre dímeros del tipo del ciclobutano y fotoproductos de tipo (6-4). Esta relación entre los distintos fotoproductos es igual en el ADN puro en disolución y en las células cutáneas aisladas: una vez que el fotón ha sido absorbido, el entorno modifica poco la fotoquímica del ADN. En cambio, el rendimiento de las reacciones en la piel resulta menor que en las células cutáneas aisladas debido a la pigmentación del tejido. En efecto, la melanina, un biopolímero que absorbe las radiaciones ultravioleta, ejerce un efecto protector: las pieles bronceadas, más ricas en melanina, resisten mejor los rayos del sol.

Además de la eficacia en la formación de fotoproductos, se han determinado otras características de los daños causados en el ADN. En primer lugar, se sabe que los fotoprotectores de la citosina son bastante inestables: al reaccionar con una molécula de agua se convierten en derivados del uracicilo, una base de ARN, el otro ácido nucleico presente en las células. En segundo lugar, que aparecen heterogeneidades en la localización de los fotoproductos a lo largo de un gen: ciertas regiones reaccionan más que otras y, por tanto, presentan mayor cantidad de fotoproductos. Sin duda, este tipo de variaciones se deben a efectos estructurales. Y hay otros factores que modifican la reactividad local, como la presencia de proteínas fijadas sobre el ADN.


DE LA LESIÓN A LA MUTACIÓN





¿Qué ocurre cuando el ADN es alterado
 y forma fotoproductos?

Una cadena de acontecimientos, estudiada tanto en sistemas sencillos como en la piel humana, ha permitido explicar el efecto biológico de la radiación ultravioleta y muchas de las características de los tumores cutáneos.

Para empezar, se demostró que los fotoproductos podían desencadenar la apoptosis celular, una muerte programada que evita la división de las células que presentan alteraciones en el genoma.

Por otro lado, desde el decenio de los setenta del siglo XX se ha venido comprobando, en estudios realizados en cultivos celulares, que las mutaciones del ADN provocadas por las radiaciones ultravioleta conllevan la formación de dímeros timina-citosina o citosina-citosina. A comienzos de la década de los noventa, Douglas Brash, de la Facultad de Medicina de Yale, y sus colaboradores descubrieron esas mismas mutaciones en el gen de la proteína p53, lo que reforzaba el interés por el efecto de los rayos ultravioleta, ya que en la mayoría de los tumores cutáneos se producen tales mutaciones.

Más tarde se determinó el modo en que la alteración del ADN daba lugar a la aparición de mutaciones. Mediante la síntesis de fragmentos de ADN que contenían lesiones conocidas, se demostró que las polimerasas, las enzimas que replican el ADN, cometían errores cuando leían la información genética en los lugares donde se hallaban los fotoproductos.

Cada vez que se divide una célula, su ADN se replica. Normalmente, las enzimas de la replicación copian una hebra de ADN asociando a cada base de la cadena molde una base complementaria en la segunda cadena: a cada timina se le vincula una adenina, y a cada citosina, una guanina (y a la inversa). Ahora bien, las polimerasas pueden ser "engañadas" por las citosinas que se han convertido en uracilo en los fotoproductos. En efecto, el uracilo se parece mucho a la timina (pero no a la citosina), de manera que durante la síntesis las enzimas incorporan una adenina en la hebra complementaria, en lugar de una guanina.

Como consecuencia, se observan las siguientes mutaciones: cambios de las secuencias timina-citosina en timina-timina, y de las secuencias citosina-citosina en timina-timina. Raramente se encuentran mutaciones en las secuencias timina-timina  ya que, en cualquier caso, las dos timinas de un dímero se hallan asociadas a dos adeninas, estén o no unidas entre sí. Además, si se crean células y ratones transgénicos en los que se pueden eleminar uno u otro tipo de fotoproductos, se ha demostrado que los responsables de tales mutaciones son, sobre todo, los dímeros del tipo del ciclobutano, no los fotoproductos de tipo (6-4).

Los rayos UVB resultan por tanto perjudiciales para las células (en realidad, hasta ahora, la mayoría de los estudios realizados han tenido lugar con los UVB). Sin embargo, todos los seres vivos disponen de sistemas de reparación del ADN. Estos eliminan los fotoproductos y restablecen la secuencia original del ADn.

En los humanos, una serie de proteínas se encarga de reparar los dímeros en varias etapas. En primer lugar, se localiza el fotoproducto gracias a la deformación que provoca este en la estructura del ADN. A continuación, otras proteínas cortan la hebra de ADN dañada a ambos lados del fotoproducto y dejan en ella una brecha. Por fin, unas últimas proteínas reconstituyen la hebra al replicar la región de ADN que se sitúa enfrente. Los defectos genéticos que inactivan las proteínas de ese mecanismo de reparación hacen multiplicar por 1000 el riesgo de cáncer en los niños afectados por el síndrome xerodermia pigmentosa, en quienes la exposición solar resulta muy peligrosa. Lo que constituye una prueba más del papel de los fotoproductos diméricos en los tumores cutáneos.


OXIDACIÓN DEL ADN POR LOS UVA




A pesar de que los rayos UVA son absorbidos por el ADN en menor grado que los UVB, también pueden provocar daños en la molécula, e incluso mutaciones. Hace unos 30 años se propuso una explicación para ello, la fotosensibilización, que supone la intervención de mecanismos indirectos.




En ese proceso los fotones no son absorbidos por el ADN, sino por otros constituyentes celulares, como vitaminas o cofactores enzimáticos. Al interaccionar con un fotón, la molécula "fotosensibilizadora" pasa a un estado excitado; esta puede reaccionar con moléculas adyacentes y desencadenar procesos de oxidación, fenómeno conocido como estrés oxidativo. En las reacciones de oxidación intervienen derivados deletéreos del oxígeno. La molécula excitada suele transferir su energía al oxígeno molecular (O2) que, a su vez, adquiere un estado excitado denominado "oxígeno singlete". Este reacciona fácilmente con compuestos ricos en electrones. Se ha observado que, en el ADN, el oxígeno singlete afecta sobre todo a la guanina. Y en 2004, se demostró que la reacción del oxígeno singlete con el ADN daba lugar a 8-oxo-7,8-dihidroguanina (8-xoGua).



Un segundo mecanismo de fotosensibilización se produce por la acción de los radicales libres, en especial del radical hidroxilo, que posee la capacidad de oxidar las cuatro bases y rompe la cadena de ADN al degradar los azúcares. Una última vía, menos frecuente, consiste en la oxidación directa del ADN, que tiene lugar cuando la molécula fotosensibilizadora le arranca un electrón; una vez más, ello afecta sobre todo a la guanina.




De nuevo, las técnicas cromatográficas y bioquímicas permiten visualizar los daños del ADN en las células expuestas a los UVA. La oxidación de la guanina en 8-xoGua representa el acontecimiento más frecuente. También se observan rupturas en la cadena, pero con una probabilidad dos o tres veces menor. Las otras tres bases resultan menos dañadas que la guanina. Además, se ha puesto de manifiesto que la formación transitoria del oxígeno singlete y la producción de 8-xoGua suponen un 80% del estrés oxidativo provocado por una irradiación con UVA.




La presencia de 8-xoGua en el ADN da lugar a la mutación de un par de bases guanina-citosina en timina-adenina. Sin embargo, existe una reparación eficaz de la 8-xoGua. El arsenal enzimático que evita la acumulación de 8-xoGua es distinto del que se encarga de reparar los dímeros. La clave reside en la ADN-glicosilada, una enzima que corta los enlaces N-glicosídicos que unen un azúcar con una base. También elimina la base modificada del ADN, y otras enzimas terminan la reparación del ADN mediante la incorporación de una guanina inalterada.


FORMACIÓN DE PRODUCTOS

Pero el efecto de los rayos UVA no se limita al estrés oxidativo, como se había creído durante mucho tiempo. Uno de los fotoproductos diméricos asociados a los UVB, los dímeros del tipo ciclobutano, forman parte de los daños causados por los UVA en el ADN. Un experimento realizado con bacterias y algunos datos dispersos ya habían apuntado en ese sentido; pero los equipos actuales lo corroboraron a mediados del decenio de 2000 al demostrar que los UVA daban lugar a una mayor frecuencia de dímeros que de productos de oxidación.

Además, los trabajos de otros grupos han confirmado que los dímeros de pirimidina intervienen en la aparición de mutaciones en células humanas expuestas a rayos UVA. Los  equipos han demostrado también que la proporción de los diversos fotoproductos diméricos difiere de la obtenida con los UVB: no se observan fotoproductos de tipo (6-4) y se forman muy pocos dímeros de citosina; la gran mayoría corresponde a dímeros de timina, y los dímeros timina-citosina representan apenas el 10% del total. Estas proporciones aparecen en todos los tipos celulares. Además, al contrario de lo que sucede con los UVB, la piel protege poco contra la formación de dímeros asociada a los UVA, ya que la melanina absorbe menos estos rayos.

El ADN de las células expuestas a rayos UVA presenta por tanto una fotoquímica singular: la absorción de esos fotones por el ácido nucleico, aunque débil, genera numerosos fotoproductos. La distinta naturaleza de los daños causados por los UVA y los UVB se debería así a la diferencia entre los estados excitados iniciales del ADN.


LAS CREMAS SOLARES

Los resultados expuestos poseen una especial relevancia. Aunque la formación de dímeros por los UVA resulte menos eficiente que la derivada de los UVB, la predominancia de los primeros en la luz solar que nos alcanza hace pensar que una fracción nada despreciable de los fotoproductos mutagénicos proviene de esa región del espectro. Los datos subrayan también las propiedades genotóxicas de los UVA, que pueden originar mutaciones e incluso cáncer.




El riesgo cancerígeno de los UVA y su importante contribución al envejecimiento cutáneo han llevado a los legisladores a imponer en las cremas solares que se comercializan una fotoprotección contra esa región del espectro solar. La comprensión del poder cancerígeno de los UVA ha dado lugar a otro cambio: el Centro Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer ha incluido en la lista de agentes cancerígenos los equipos de bronceado artificial con UVA. El Instituto Nacional del Cáncer en Francia retomó esa clasificación y publicó en 2010 un informe sobre esa cuestión.

Los trabajos realizados en los últimos 30 años han arrojado una nueva luz sobre el papel de los daños del ADN en la aparición del cáncer de piel. Los resultados han permitido comprender mejor la reacción de las células ante los rayos ultravioleta y perfeccionar las estrategias de protección contra este agente mutagénico presente en la radiación solar.

Sin embargo, aún quedan abiertas numerosas cuestiones relacionadas con la formación de tales lesiones. Así, los fotoproductos funcionarían como "sensores" que desencadenarían el bronceado y conferirían mayor protección a la piel (aunque todavía no se sabe cómo). Su presencia también estaría relacionada con la modulación de las defensas inmunitarias y con la aparición de las quemaduras solares. Tras la primera descripción de los dímeros de timina, hace ya medio siglo, los daños causados en el ADN por las radiaciones ultravioleta todavía merecen la atención de científicos de todas las disciplinas.


VISUALIZAR LAS LESIONES DE ADN

Al absorber los rayos ultravioleta, el ADN puede romperse u oxidarse y sufrir daños: sus bases se fusionan y forman fotoproductos. Se han desarrollado numerosas estrategias para observar estas lesiones.

La más frecuente se basa en la utilización de anticuerpos (moléculas del sistema inmunitario) que reconocen los fotoproductos: se inyecta el ADN irradiado -y, por tanto, dañado- en conejos, de manera que su sistema inmunitario produce anticuerpos dirigidos contra las lesiones del ADN que no reconoce. A continuación, se extraen los anticuerpos de la sangre de los animales y se utilizan como marcadores que se fijan con mayor o menor intensidad sobre el ADN de las células, en función de la cantidad de fotoproductos. De esta forma se visualizan los daños en las quemaduras de la piel.

Otras técnicas permiten cuantificar las rupturas de las hebras del ADN, determinadas bases modificadas y dímeros. Primero, se trata el ADN para que pueda ser cortado en los lugares que contienen lesiones. A continuación, mediante cromatografía se visualizan los fragmentos separados en un gel. Acoplando esta estrategia con la técnica de PCR (reacción en cadena de la polimerasa), que replica los fragmentos de ADN un número muy elevado de veces, se determina la posición de los fotoproductos en un gen.

La última técnica permite cuantificar y caracterizar las lesiones después de haberlas separado del ADN. Para ello, se acopla un aparato de cromatografía líquida con un espectómetro de masas, de modo que cuantifican, en un solo paso, todos los dímeros y una decena de productos de oxidación.


LOS TUMORES CUTÁNEOS




Con 90.000 nuevos casos cada año en Francia, los tumores de piel son los más frecuentes. Representan una tercera parte de todos los casos de cáncer y el doble de los de mama. Los rayos solares serían responsables de la mayoría de los casos. Tal asociación se puso de manifiesto al observar que los tumores se localizaban en las regiones del cuerpo más expuestas al sol. Por otro lado, los datos epidemiológicos demuestran un aumento de la frecuencia de este cáncer con la irradiación recibida por los individuos, especialmente aquellos que trabajan al aire libre. Esta tendencia resulta inquietante: desde hace 30 años se ha producido un ascenso del número de casos de cáncer de piel en los países industrializados. Ello se debe al aumento de la exposición al sol con fines recreativos.




De hecho, tras estos datos se esconden numerosas patologías. Los tumores cutáneos surgen a partir de las células de la capa superior de la piel, la epidermis, sobre las que incide la mayoría de la radiación. Los queratinocitos representan el 90% de las células epidérmicas. Sintetizan la queratina, una proteína fibrosa e insoluble en agua que protege e impermeabiliza la piel. 


Carcinomas basocelulares

Tales células se ven alteradas en la mayor parte de los tumores, como en los carcinomas basocelulares, que afectan a los queratinocitos más profundos de la epidermis, en su capa basal. Los carcinomas basocelulares son los más frecuentes (más del 80% de los tumores cutáneos). Se localizan fácilmente, se extirpan mediante cirugía y no dan lugar a metástasis.


Carcinomas espinocelulares

Menos frecuentes, los carcinomas espinocelulares (que se desarrollan en los queratinocitos de la capa espinosa, localizada por debajo de la capa basal de la epidermis) revisten mayor gravedad, ya que a veces originan metástasis. En los melanocitos, las células epidérmicas que sintetizan la melanina y contribuyen al bronceado de la piel, se origina un tipo de cáncer más infrecuente pero muy grave: el melanoma. 


El melanoma en la piel de un paciente

Estos tumores producen numerosas metástasis en el organismo, incluso durante las primeras etapas de su desarrollo.

Además, hoy en día no existe ningún tratamiento eficaz contra los melanomas y la mortalidad causada por ellos es elevada. Sin embargo, en junio de 2011, el equipo de Corinne Bertolotto, del Instituto Nacional de la Salud y de la Investigación Médica (INSERM) de Niza, demostró por qué los melanomas suelen ser tan resistentes a la quimioterapia e identificó nuevos posibles medicamentos. Estas moléculas atacan determinadas formas mutadas de las proteínas responsables del crecimiento incontrolado de las células en los melanomas. Solo surtirían efecto en los pacientes que portan las mutaciones pero, en la mitad de los casos, dan lugar a una disminución importante y rápida del número de células tumorales.



¿QUÉ LE OCURRE AL ADN DAÑADO?




Bajo los efectos de la radiación ultravioleta, las bases de ADN sufren una serie de reacciones químicas. En una de ellas, la timina forma dos enlaces con la citosina y genera un producto del tipo del ciclobutano. En el interior de una célula, el ADN dañado de esto modo puede seguir tres vías. A menudo, el fotoproducto desencadena la muerte de la célula y, en consecuencia, él mismo resulta eliminado junto con la célula. Con menor frecuencia, provoca una mutación: reacciona con una molécula de agua, de manera que el anillo de la citosina en el fotoproducto se convierte en un derivado del uracilo, una base de estructura similar a la de la timina. Si la célula se divide, este ADN es replicado por enzimas que no reconocen la citosina (porque se ha transformado en uracilo) y la toman por una timina: sintetizan, por tanto, una hebra mutada en la que una timina sustituye a la citosina original. Sin embargo, en las células existen sistemas de reparación. Una enzima reconoce el fotoproducto y otras separan las dos hebras del ADn: se elimina la región lesionada, de manera que otras enzimas pueden sintetizar una nueva hebra inalterada.





EL ADN EXCITADO 
Y SUS SUBPRODUCTOS

La absorción de la radiación ultravioleta por el ADN desencadena una serie de mecanismos que preceden a la aparición de daños o fotoproductos. Para caracterizar estas etapas intermedias, que permiten comprender la formación de las lesiones, se utiliza la espectrocopía con resolución temporal.

Durante un período de tiempo muy corto se excita el ADn por medio de un láser ultravioleta. Una parte de la energía absorbida por el ADN se disipa en el entorno en forma de calor. Otra parte es transferida a las bases, que pasan de un estado excitado a otro. Una pequeña fracción de este ADN excitado emite luz fluorescente, mientras que otra fracción, todavía más pequeña, sufre una serie de reacciones químicas que dan lugar a fotoproductos.

Por tanto, durante períodos de tiempo muy breves, que pueden durar entre unos cien femtosegundos y algunos nanosegundos, se pueden detectar señales cuyas propiedades dependen de las especies químicas generadas por los rayos ultravioleta. La detección de fluorescencia nos proporciona información sobre la energía de los distintos estados excitados y sobre su vida media. Incluso es posible calcular el tiempo que dura la presencia de algunas especies intermedias que no emiten fotones.

Se ha determinado así que el tiempo que separa la absorción de un fotón de la aparición de un fotoproducto depende de la estructura química de este último.

Bibliografía:

  • Singlet oxygen-mediated damage to cellular DNA determined by the comet assay associated with DNA repair enzymes. J. L. Ravanat et al. en Biological Chemistry, vol. 385, págs. 17-20, 2004.
  • Cyclobutane pyrimidine dimers are predominant DNA lesions in whole human skin exposed to UVA radiation. S. Mouret et al. en Preceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 103, págs. 13.765-13.770, 2006.
  • UVA-induced cyclobutane pyrimidine dimers in DNA: a direct photochemical mechanism? S. Mouret et al. en Organic & Biomolecular Chemistry, vol. 8, págs. 1706-1711, 2010.
  • Base pairing enhances fluorescente and favors cyclobutane dimer formation induced upon absorption of UVA radiation by DNA. A. Banyasz et al. en Journal of the American Chemical Society, vol. 133, págs. 5163-5165, 2011.


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