martes, 18 de septiembre de 2012

SECUENCIACIÓN GENÓMICA DE DECENAS DE MILES DE VIRUS DE LA GRIPE

EVOLUCIÓN VÍRICA 
EN LA ERA GENÓMICA

La secuenciación geómica de decenas de miles de virus de la gripe está permitiendo el desarrollo de modelos matemáticos para describir sus redes de circulación mundial, sus patrones evolutivos y el origen de las pandemias.



A principios de noviembre de 1918, un convoy con suministros llegó a Brevig Mission, un pequeño poblado de la península de Seward, en la costa oeste de Alaska. En cinco días, entre el 15 y el 20 de noviembre, 72 de los 80 habitantes de la aldea murieron a causa de la gripe española. La pandemia se estaba propagando por todos los rincones del planeta con un patrón de mortandad inusual para la gripe: más de la mitad de los fallecidos contaban entre 20 y 40 años de edad. El 3 de octubre de ese mismo año, la ciudad de Filadelfia había cerrado todas las escuelas, iglesias y teatros. Un día después, New York había impuesto la regulación de los horarios de trabajo y comercio para evitar las aglomeraciones, así como medidas de cuarentena a los barcos que llegaban a la ciudad. Se estima que, entre 1918 y 1919, la pandemia se cobró más de 50 millones de víctimas mortales en todo el mundo.



Ayudados por buscadores de oro de la zona, los pocos supervivientes de Brevig Mission depositaron los cadáveres en una fosa común. El permafrost, el suelo helado que recubre parte de Alaska, preservó los cuerpos hasta que, en 1997, Johan Hultin, médico de la Universidad de Iowa, abrió la fosa y envió muestras de pulmón del cadáver de una joven inuit a Jeffery Taubenberger, patólogo molecular del Instituto de Patología de las Fuerzas Armadas de Washington. Taubenberger estaba intentando reconstruir el genoma del virus de la gripe española a partir de las muestras de soldados fallecidos a causa de la pandemia. Gracias a la que recibió desde Brevig Mission, logró completar el genoma del virus responsable de la primera pandemia del siglo XX.

El virus de la pandemia de 1918 es el más antiguo de los aproximadamente 60.000 genomas de gripe que hoy se encuentran despositados en las bases de datos. Entre ellos se incluyen los de cuatro pandemias (1918, 1957, 1968 y 2009), así como los de una multitud de virus aislados en todos los continentes (excepto en la Antártida) y en una amplia variedad de huéspedes (humanos, cerdos, aves, cabllos, tigres, focas, camellos, ballenas, e incluso muerciélagos). Durante los últimos años, esta enorme colección de datos ha permitido construir modelos matemáticos para estudiar los cambios en el genoma de estos virus. ¿Qué patrones rigen su evolución y su propagación por el planeta?¿Cómo se combinan sus genomas para producir nuevas variantes?¿Cuál es el origen de las pandemias?

El material genético del virus de la gripe consta de ARN de cadena simple. Como otros virus de ARN, el gran número de errores que ocurren durante su replicación induce una tasa evolutiva muy elevada. En solo un año, los cambios genéticos sufridos por el virus de la gripe resultan equiparables a los que experimenta nuestra especie durante un millón de años. Unos pocos años de evolución vírica equivalen a la diferencia que media entre un chimpacé y u humano. En apenas un siglo (el tiempo transcurrido entre la gripe española de 1918 y la pandemia de 2009) el genoma del patógeno se ha transformado en un 15%: una variación genética similar a la existente entre un ratón y un humano.

La alta tasa de evolución del virus de la gripe lo convierte en un objetivo extremadamente esquivo de cualquier medida terapéutica. Uno de los métodos más eficientes para combatir enfermedades infecciosas es la vacunación, la cual se basa en enseñar a nuestro sistema inmunitario adaptativo a reconocer patógenos. Sin embargo, la rápida evolución del virus de la gripe hace muy difícil predecir cuál de ellos constituirá el mejor candidato para diseñar la vacuna de cada temporada. A pesar de que un comité de la Organización Mundial de la Salud se reúne dos veces al año para decidir qué cepas se emplearán en la vacuna, su eficacia nunca puede garantizarse de antemano.

Cada 30 años, un nuevo virus de la gripe provoca una pandemia. La última tuvo lugar en 2009. Aunque el número de muertes entre los infectados fue inferior al de las otras pandemias del siglo pasado, su irrupción puso de manifiesto la falta de preparación de nuestra sociedad para reaccionar ante este tipo de acontecimientos. Entender los patrones de evolución y propagación del virus constituye, por tanto, un paso necesario para predecir mejor su comportamiento y diseñar medidas sanitarias más eficaces.

Comparación de 73 secuencias de aminoácidos de la proteínas secuencias mexicanas NP de distintas cepas del virus H1N1 (los sitios conservados se representan con X). (Tomado de Becerra et. al)


ESTRUCTURA Y EVOLUCIÓN

El material genético de los virus de la gripe A consta de ARN de cadena simple, el cual viene empaquetado en ocho segmentos independientes que codifican un total de 11 proteínas (10 en algunas cepas). El mayor de los segmentos contiene unos 2400 nucleótidos; el menor, menos de 900. Los virus de la gripe A suelen clasificarse según el subtipo de proteína de superficie hemaglutinina (H, naranja), de la que existen 17 variedades (la última de ellas descubierta el pasado mes de enero en murciélagos), y neuraminidasa (N, violeta), que presenta 9 variedades.

La gripe puede infectar a múltiples huéspedes, como humanos, cerdos y aves. Los virus del tipo H1N1 y H3N2 son comunes en humanos. La gripe es una de las pocas enfermedades de carácter verdaderamente global: las epidemias estacionales causan cientos de miles de fallecimientos al año. El virus de la gripe se caracteriza por la enorme rapidez con la que evoluciona, lo cual lo convierte en un objetivo muy difícil de cualquier medida terapéutica. En promedio, cada 30 años sobreviene una pandemia.

  • Hemaglutinina: es una de las proteínas de superficie del virus y su antígeno principal. Se encarga de unir el virus a la célula infectada. Es codificada por el segmento 4 (naranja).
  • Segmentos: ocho segmentos de ARN independientes condifican un total de 11 proteínas (10 en algunas cepas). 
  • Membrana de lípidos: el virus la adquiere de la célula infectada.
  • Neuraminidasa: su función consiste en liberar las nuevas partículas víricas de la célula infectada. Es codificada por el segmento 6 (violeta).
  • Envoltura de proteína matricial M1.
  • Proteína matricial M2: desempeña un papel fundamental en la liberación del material genético del virus. M1 y M2 son codificadas por el segmento 7 (amarillo).
  • Mutaciones: al igual que otros virus de ARn, la replicación del virus de la gripe se ve afectada por un gran número de errores, lo cual induce una tasa evolutiva muy elevada. En solo un año, los cambios genéticos sufridos por el virus de la gripe resultan equiparables a los que experimenta nuestra especie durante un millón de años.
  • Reagrupamiento: otro mecanismo que moldea la evolución de la gripe es el reagrupamiento: cuando dos virus coinfectan una misma célula, las nuevas partículas víricas pueden tomar algunos segmentos de un ancestro y otros del segundo. Este proceso de mezcla permite generar nuevas variedades con gran rapidez. Si dos virus coinfectan una célula, pueden producirse hasta 256 nuevas combinaciones. Hoy se sabe que los procesos de reagrupamiento fueron los responsables de al menos tres de las cuatro pandemias de gripe que se declararon durante el siglo XX.

REDES VÍRICAS

Implementar una campaña de vacunación en el momento y lugar adecuados requiere conocer las pautas de propagación del virus a lo largo del planeta. Todos sabemos que en las latitudes altas la gripe aparece en invierno: entre noviembre y abril en el hemisferio norte, y entre mayo y septiembre en el sur. En los trópicos, sin embargo, la enfermedad persiste durante todo el año, con menores variaciones estacionales pero con un número similar de afectados. ¿Qué mecanismos dictan estos ciclos y qué localizaciones geográficas actúan como focos de la enfermedad?

Estructura filogenética del gen de la hemaglutinina de los virus de tio H1,
desde la gripe española H1N1 de 1918 hasta la pandemia H1N1 de 2009.
La nomenclatura corresponde a:
A/procedencia geográfica/cepa/año en el que se aisló el virus.


En principio, la comparación de los genomas de cepas aisladas en diferentes regiones y momentos nos permite rastrear los movimientos del virus. Este tipo de análisis se enfrenta, no obstante, a una dificultad: el repertorio de genomas disponibles presenta fuertes asimetrías geográficas y estacionales. Aunque disponemos de numerosas secuencias de cepas aísladas en América del Norte y en otras zonas de latitudes altas, otras regiones, como Sudamérica o los trópicos, no quedan tan bien representadas en las bases de datos. Sin embargo, la teoría de análisis de redes permite contrarrestar estas deficiencias. En 2010, Joseph Chan y Antony Holmes, junto a sus colaboradores de la Universidad de Columbia, propusieron un método probabilístico que les permitió rastrear los movimientos del virus y establecer sus redes de conexión mundiales.

Se puede pensar en las redes de conexiones de virus como análogas a las redes sociales o a las que existen en Internet: hay páginas web que incluyen un gran número de enlaces externos, otras que son visitadas por muchos usuarios, grupos de sitios con enlaces mutuos que dan lugar a módulos (individuos con intereses comunes) y también, claro, páginas web poco conectadas con el resto. Dos conceptos de gran utilidad para analizar esta clase de conexiones son centralidad y modularidad. La centralidad de un nodo (zonas geográficas, en este caso) mide su influencia sobre el conjunto de la red. La modularidad, por otro lado, hace referencia a conjuntos de nodos que se encuentran más conectados entre sí que con el resto. En las redes sociales, los grupos como la familia o los amigos constituyen ejemplos de módulos. El estudio de la modularidad de las redes de enfermedades infecciosas puede servir para detectar grupos de riesgo o para averigar qué factores facilitan el contagio.

Para reconstruir las redes de conexiones víricas, podemos preguntarnos qué continentes o países aparecen como fuentes o sumideros de virus, qué lugares destacan por su contribución al tráfico mundial de gripe o qué modulos de circulación vírica existen. Estas preguntas pueden afrontarse mediante técnicas similares a las que se emplean en el estudio de Internet. De hecho, nuestro análisis empleaba algoritmos como PageRank, que es el que utiliza Google para determinar las páginas web más relacionadas con nuestra búsqueda. Gracias a estas técnicas se logró deducir que, en general, las variantes estacionales surgen de Asia, se propagan después hasta América del Norte y, desde allí, prosiguen hacia Sudamérica. Se halló también que los trópicos y el sudeste asiático aparecen como centros importantes en la distribución del virus, así como la existencia de módulos muy interconectados en el este y sudeste asiáticos, Europa y América del Norte.

TRAS LOS PASOS DEL VIRUS

Las técnicas de secuenciación masiva han puesto a disposición de los investigadores el genoma de unos 60.000 virus de la gripe aislados en todo el mundo. Estudiar ese volumen de datos con técnicas de análisis de redes (las mismas que se emplean en Internet o en el estudio de las redes sociales) permite deducir los patrones de propagación del virus por el planeta.

El análisis de las redes víricas permite averiguar qué nodos (localizaciones geográficas) ejercen una mayor influencia sobre el conjunto de la red, así como cuales se agrupan en módulos (grupos más interconectados entre sí que con el resto). Los módulos de una red vírica revelan grupos de riesgo o factores que facilitan el contagio; identificar las regiones geográficas que ejercen una mayor influencia sobre el tráfico mundial de virus permitiría diseñar campañas de vacunación más eficaces.

RECONSTRUCCIÓN DE LOS MOVIMIENTOS DEL VIRUS

Las variantes estacionales de la gripe H3N2 surgen de Asia. Se propagan por todo el mundo hasta llegar a América del Norte y, desde allí, migran a Sudamérica.



ANÁLISIS MODULAR DE LA RED VÍRICA MUNDIAL



El grosor de cada una de las conexiones refleja su peso específico dentro de la red. Los módulos que presentan un mayor número de interconexiones mutuas se distinguen con un mismo color (azul, verde o rojo). El este y sudeste asiáticos, Europa y América del Norte conforman módulos especialmente interconectados.

PATRONES EVOLUTIVOS

La tasa alta de evolución del virus de la gripe nos permite seguir sus pasos no solo a través de la geografía, sino también en el tiempo. Los virus de la gripe A suelen clasificarse según sus proteínas de superficie hemaglutinina (H, de la que existen 17 subtipos) y neuroaminidasa (N, que presenta 9 subtipos). Las pandemias de 1918 y 2009 fueron provocadas por virus de la variedad N1H1. La de 1957 (gripe asiática) se debió a un virus H2N2, y la de 1968 (gripe de Hong Kong), a uno del tipo H3N2. Además, las diferentes cepas de cada variedad se distinguen según el huésped, su procedencia geográfica y la fecha en la que se ha aislado el virus.

El método usual para estudiar la historia evolutiva de una especie consiste en reconstruir su árbol filogenético (las relaciones de parentesco que guardan entre sí las diferentes cepas). En el caso de los virus de tipo H1, hemos rastreado la senda evolutiva que siguió el virus desde la gripe española de 1918 hasta la pandemia de 2009. El origen de la pandemia de 1918, sin embargo, permanece incierto. Algunos investigadores, incluido el grupo de la Universidad de Columbia, pensaron que es de procedencia aviar. Lo que sí se sabe es que no solo infectó a humanos, sino también a cerdos en América del Norte. Desde entonces, sus descendientes se establecieron independientemente en humanos en todo el mundo y en cerdos en América del Norte. Este virus H1N1 reemplazó a los que circulaban con anterioridad y se convirtió en la gripe estacional.

A lo largo de la evolución del virus, no todas las mutaciones aparecen con la misma probabilidad. Las técnicas filogenéticas tradicionales clasifican los organismos en función de las semenjanzas que guardan sus genomas. Sin embargo, otro posible análisis consiste en comparar sus patrones evolutivos. Por emplear una analogía tomada de la física, podemos decir que la filogenia estudia los cambios de posición a lo largo de una trayectoria, mientras que el análisis de las mutaciones equivale a comparar la dirección de las velocidades. En particular, dado que la gripe infecta a varios huéspedes, podemos preguntarnos por las mutaciones que afectan a los virus humanos, aviares o porcinos.

En 2006, junto a Arnold Levine y Harlan Robins, por entonces colaboradores del Instituto de Estudios Avanzados de Princeton, encontraron que los virus de la gripe en humanos presentaban un patrón de mutaciones distinto de de los aviares. Entre otras características, observaron un incremento de las bases uracilo y adenina, en detrimento de las de guanina y citosina, respectivamente, a medida que el virus evolucionaba en humanos. El efecto es sutil (un 2% en 90 años de evolución), pero constante, lo que nos permite identificar el huésped a partir del genoma del virus y reconstruir las trayectorias evolutivas (una trayectoria evolutiva es el camino medio más probable que une los cambios registrados en el genoma).

Siguiendo las trayectorias evolutivas hacia el pasado, resulta posible identificar el huésped a partir del cual se originó una pandemia. En concreto, el genoma del virus de la gripe española presenta un espectro de mutaciones muy similar al de los virus que se encuentran actualmente en aves, lo que apuntaría a un origen aviar. Las trayectorias evolutivas también les permiten inferir cambios futuros en el genoma vírico y entender los procesos de adaptación de un virus a su huésped.

REAGRUPAMIENTO E INTERCAMBIO 
DE INFORMACIÓN

  1. Los virus procedentes de dos cepas distintas (roja y azul) coinfectan una misma célula;
  2. Tras la replicación, sus segmentos se mezclan;
  3. Las nuevas cepas víricas incluyen segmentos de ambos ancestros. Sin embargo, las mezclas no surgen de acuerdo con un patrón completamente aleatorio;
  4. En este caso, el segmento 2 se distribuye de manera uniforme entre las nuevas cepas: si escogemos al azar una de ellas, la probabilidad de que dicho segmento provenga de uno u otro ancestro es del 50%. Sin embargo, una vez conocido el origen del segmento 2 en una cepa concreta, se puede determinar con certeza la procedencia de los segmentos 3 y 7. Los segmentos 2, 3 y 7 de este ejemplo (amarillo) podrían entenderse como una unidad de información en el proceso de reagrupamiento vírico.

Cuando dos o más virus coinfectan una misma célula, sus segmentos pueden mezclarse. Este proceso, se denomina reagrupamiento, y origina nuevas cepas con gran rapidez y desempeñan un papel fundamental en el origen de las pandemias. Sin embargo, no todas las combinaciones posibles se dan con la misma frecuencia en la naturaleza. el análisis del genoma del virus con técnicas de teoría de la información permite extraer qué patrones de mezcla ocurren más a menudo. 

CÓCTELES DE VIRUS

Además de mutar, los virus de la gripe disponen de otro mecanismo evolutivo, similar en cierto sentido a la reproducción sexual. El material genético del virus viene empaquetado en 8 segmentos independientes, los cuales codifican hasta un total de 11 proteínas. Esta disposición del genoma implica que, cuando dos o más virus procedentes de cepas distintas coinfectan una misma célula, sus segmentos pueden mezclarse: cada una de las nuevas partículas víricas puede tomar algunos segmentos de un ancestro y otros del segundo.

Ese reagrupamiento desempeña un papel fundamental en el proceso de evolución de la gripe. No solo porque se suma a la ya de por sí elevada tasa de mutaciones del virus, sino porque puede generar nuevas variedades con gran rapidez. Si dos virus coinfectan una célula, pueden producirse 2 elevado a 8 = 256 nuevas combinaciones; tres de ellos, 3 elevado a 8 = 6561, y cuatro, 4 elevado a 8 = 65536. Hoy sabemos que el reagrupamiento fue el mecanismo responsable de al menos tres de las cuatro pandemias del siglo XX. La de 1957 (un virus de tipo H2N2) se debió a un reagrupamiento en el que un virus aviar y un humano intercambiaron tres segmentos. En 1968, dos segmentos de gripe aviar aparecieron en un nuevo virus del tipo H3N2. Como veremos, también la pandemia H1N1 de 2009 se originó como consecuencia de una compleja cadena de reagrupamientos.



Si deseamos reconstruir la historia de los procesos de reagrupamientos durante la evolución del virus, un primer paso consiste en averiguar qué cepas nacieron a partir de combinaciones de otras. Para responder a esta pregunta, el grupo de investigación desarrolló varios métodos estadísticos. La idea principal es sencilla: si dos virus descienden de un ancestro común, todos sus segmentos deberían diferir en un número de mutaciones aproximadamente proporcional a su longitud (cada segmento cuenta con una extensión diferente: el de mayor tamaño contiene unos 2400 nucleótidos; el menor de ellos no llega a 900). En caso contrario, se puede concluir que alguno de los segmentos posee un origen distinto; es decir, se puede inferir la existencia de un reagrupamiento  en la historia del virus. Al analizar todos los pares de virus y de segmentos, resulta posible evaluar cuáles de ellos han aparecido como mezclas.

Una vez identificados los reagrupamientos en la historia del virus, podemos preguntarnos por los patrones más frecuentes de mezcla. En principio, si dos virus coinfectan una misma célula, pueden producirse 256 nuevas reagrupaciones. Pero ¿se dan realmente todas esas combinaciones en la naturaleza? Si se considera el reagrupamiento de dos virus, esperaríamos que la mayoría de las combinaciones  contuviesen 4 segmentos de un ancestro y 4 del otro. La distribución de reagrupamientos debería asemejarse al reparto de caras y cruces que obtendremos al lanzar una moneda 8 veces: aunque en algún caso observaremos 8 cruces, mucho más a menudo obtendremos 2 caras y 6 cruces, con más frecuencia aún veremos 3 caras y 5 cruces, etc... Ese reparto se conoce como distribución binomial.

Sin embargo, la mayoría de las reagrupaciones de virus no respetan el patrón binomial. Para determinar qué mezclas víricas se producen más a menudo, podemos estudiar qué subconjuntos de segmentos guardan más relaciones de lo esperado. Lo más sencillo consiste en comenzar con dos segmentos y preguntarnos hasta qué punto podemos deducir el origen del primero si conocemos la procedencia del segundo. Las herramientas de la teoría de la información (cantidades como entropía, información mutua o correlación total) nos permiten calcular este tipo de correlaciones. Por ejemplo, si dos segmentos son independientes, su información mutua será más cero (o muy próxima a cero, por fluctuaciones estadísticas). En cambio, si el origen de uno de ellos permite predecir el de su compañero, la información mutua será elevada. Esta idea puede extenderse a subconjuntos arbitrarios de segmentos.

En humanos nos encontramos varias mezclas por año, que, por lo general, tienen lugar entre virus del mismo tipo (H3N2 y H1N1). Pero los patrones de mezcla más interesantes aparecen en los virus porcinos. Por lo general, los virus humanos no infectan a aves y los aviares no se transmiten a humanos. Sin embargo, los virus humanos y algunos aviares se encuentran muy a menudo en cerdos, por lo que estos animales constituyen candidatos perfectos para engendrar nuevas mezclas. Al estudiar las diferentes combinaciones de virus porcinos, nuestro análisis identificó ciertos patrones de reagrupamiento más concurrentes que otros. Por ejemplo, hallamos que los segmentos encargados de codificar las polimerasas (las enzimas que intervienen en la replicación del ARN) se reagrupan con más frecuencia que el resto. De hecho -y quizá no tan sorprendentemente-, estos patrones de mezcla resultan similares a los que originaron las pandemias de 1957 y 1968.

EL ORIGEN DE LA PANDEMIA DE 2009



Los procesos de reagrupamiento han provocado al menos tres de las cuatro pandemias que se declararon durante el siglo pasado. La pandemia de 2009 apareció como consecuencia de una compleja trama de mezclas víricas en cerdos. Hoy se sabe que estos animales acogen con facilidad virus de otros huéspedes (algo que en humanos o aves no sucede con tanta frecuencia) lo que los convierte en candidatos perfectos para generar nuevas mezclas víricas.




LA PANDEMIA H1N1 DE 2009

El 9 de abril de 2009, un hombre de 54 años de edad y su hija de 16 años fueron ingresados en una clínica en San Diego con problemas respiratorios agudos. Durante las dos semanas siguientes, el número de casos con síntomas parecidos aumentó de manera drástica. El 21 de abril, los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades de EEUU. anunciaban la detección de un nuevo virus de la gripe, relacionado con otros que estaban circulando en cerdos en América del Norte. El 24 de abril, las autoridades de salud mexicanas informaron de 854 casos de pneumonía, los cuales provocaron la muerte a 59 personas. El 28 de abril, Canadá, España, Israel, Reino Unido y Nueva Zelanda refirieron casos parecidos. El 11 de junio, la Organización Muncial de la Salud declaraba una nueva pandemia.



Laboratorios de todo el mundo comenzaron a aislar y secuenciar el genoma del nuevo virus. En pocas semanas se analizaron cepas procedentes de lugares tan diversos como New York, México, París, Tokio o Buenos Aires. Los genomas de todas ellas mostraban grandes semejanzas, lo que apuntaba a un origen muy reciente. Gracias a una serie de análisis estadísticos, fue posible demostrar que el ancestro común de los virus que provocaron la pandemia de 2009 había aparecido en enero de ese año, tres meses antes de que fuera identificado.



Al igual que las anteriores, la pandemia de 2009 surgió como consecuencia de una compleja trama de reagrupamientos. El grupo investigador fue uno de los que logró reconstruir de manera parcial la historia del virus. Sus ancestros más directos habían estado circulando en cerdos en Eurasia y América del Norte. A su vez, denominado "reagrupante triple", que había aparecido hacia finales de los años noventa y que contenía segmentos de origen humano, porcino y aviar. Aún se desconoce cómo, cuándo y dónde se produjo el virus pandémico y de qué manera acabó infectando a humanos. El sistema de vigilancia del virus de la gripe es insuficiente, sobre todo en lo que respecta a los de origen aviar y porcino. La imposibilidad de localizar virus relacionados con la pandemia desde 2001 hasta las primeras cepas aisladas en marzo de 2009 sugiere que, probablemente, los ancestros del virus pandémico estaban circulando en uno de los muchos lugares del mundo donde la información sobre estos virus es escasa o inexistente.



Sin embargo, aún en ausencia de tales datos resulta posible obtener información sobre la evolución del virus. El análisis del genoma de los miles de virus porcinos, aviares y humanos depositados en las bases de datos permite aislar patrones relacionados con la evolución en huéspedes diferentes. Junto a Levine y Ben Greenbaum, el grupo investigador identificó algunas señales relacionadas con el huésped de origen. En humanos, los virus tienden a suprimir determinadas combinaciones de nucleótidos, como UCGA (uracilo, citosina, guanina y adenina). Ello probablemente se deba a que este tipo de secuencias posee alguna capacidad para desencadenar una respuesta por parte de nuestro sistema inmunitario, por lo que una estrategia evolutiva del virus consistiría en suprimirlas.

¿H5N1?



Por fortuna, la pandemia de 2009 causó menos muertes que sus predecesoras. ¿Tendremos tanta suerte la próxima vez? Desde el año 2003, la gran preocupación reside en la gripe aviar H5N1. Hasta el 12 de marzo de 2012, la OMS ha referido 596 infecciones de esta gripe en humanos, entre los cuales ha habido 350 fallecimientos.



A la hora de evaluar la mortandad de una enfermedad infecciosa han de tenerse en cuenta dos parámetros. El primero es el número de personas que contraen la enfermedad; el segundo, la tasa de fallecimientos entre los infectados. La cantidad relevante es el producto de estos dos números. La gripe H1N1 de 2009 infectó a un gran número de individuos; sin embargo, no fallecieron tantos como en las pandemias anteriores (unos pocos por cada 10.000 infectados). La gripe aviar H5N1 resulta muy preocupante porque el 60% de los infectados mueren. Sin embargo, su transmisión en humanos es baja, lo que se refleja en casos dispersos en varios países (como Indonesia, Egipto, Vietnam o China). Con todo, la gran rapidezcon la que evoluciona el virus nos impide saber si este mutará para propagarse entre humanos de manera eficiente.

Dicha cuestión podría responderse si supiésemos cuántas mutaciones necesita el virus para propagarse entre humanos. Si basta con una o dos, habremos de prepararnos para una pandemia de proporciones apocalípticas. Si el número ronda el centenar, la probabilidad de que el virus acabe transmitiéndose a humanos es casi nula. El estudio del problema combinatorio reviste un enorme interés. En la actualidad, varios grupos de todo el mundo están intentando dar respuesta a esta pregunta por medio de métodos computacionales y experimentales.

Reconstruir la evolución y el origen de los patógenos nos permite identificar qué mutaciones determinan la adaptabilidad y patogenicidad en humanos, las condiciones sociales y culturales que permiten la interacción entre humanos y otras especies, y la adaptación y propagación de virus emergentes. En el caso de la gripe, se conocen algunas mutaciones relevantes para la adaptación del virus a humanos, pero estas no son suficientes ni necesarias. La revolución genómica de los últimos años está permitiendo el desarrollo de técnicas estadísticas para evaluar dichos patrones de evolución, estimar el riesgo de posibles pandemias, identificar insuficiencias en la vigilancia de patógenos emergentes y guiar la puesta en marcha de medidas de salud pública.



Autor: Raúl Rabadán, doctor en física teórica, es codirector de la división de bioinformática y profesor en el departamento de informática biomédica del Centro de Biología Computacional y Bioinformática de la Universidad de Columbia en New York. Investiga los patrones que rigen la evolución de los sistemas biológicos, con particular interés en los virus de ARN y el cáncer.

Bibliografía:
  • Characterization of the 1918 influenza polymerase gene. J.K.Taubenberger, A.H.Reid, R.M.Lourens, R.Wang, G.Jin y T.G.Fanning en Nature, vol. 437, págs. 899-893, 2005.
  • Patterns of evolution and host gene mimicry in influenza and other RNA viruses. B.D.Greenbaum, A.J.Levine, G.Bhanot y R.Rabadán en PLoS Computacional Biology,  vol. 6, nº 11, pág. e1001005, 2010.
  • Oligonucleotide motifs that disappear during the evolution of influenza virus in humans increase alpha interferon secretion by plasmacytoid dendritic cells. S. Jiménez Baranda, B.Greenbaum, O.Manches, J.Handler, R.Rabadán, A.Levine y N.Bhardwaj en Journal of Virology, vol. 85, nº 8 ,págs. 3892-9904, abril de 2011.

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