domingo, 2 de diciembre de 2012

EL PACIENTE CIENTÍFICO

Ralph M. Steinman

Cuando Ralph M. Steinman desarrolló cáncer de páncreas, puso a prueba sus propias teorías acerca del cáncer y el sistema inmunitario. Con ellas sobrevivió más tiempo del esperado, pero tres días menos de lo necesario para saber que había ganado el premio Nobel.

Un día, mientras escudriñaba una placa de células a través del microscopio, Ralph M. Steinman vio algo que nunca antes había visto nadie. Era a principios de la década de los setenta del siglo XX, cuando él investigaba en la Universidad Rockefeller, en la ciudad de New York. En ese momento, los científicos seguían reconstruyendo los elementos básicos del sistema inmunitario. Habían averiguado que hay células B, leucocitos que ayudan a identificar a los invasores extraños, y células T, otro tipo de glóbulo blanco que ataca a estos invasores. Sin embargo, desconocían qué era lo que hacía que las células T y B se pusiesen a trabajar en primer lugar. Steinman vislumbró lo que pensó que podía ser la pieza que faltaba: unas células extrañas, con brazos largos y delgados, diferentes de las que había observado siempre.

Células dendríticas

Su intuición resultó ser correcta. Esas células dendríticas, como Steinman las denominó, se cree que desempeñan una función crucial en la detección de invasores y en el inicio de una respuesta inmunitaria contra ellos. Estas enganchan a los intrusos con sus brazos, los ingieren y los llevan hacia otros tipos de células del sistema inmunitario, "enseñándoles" lo que tienen que atacar. Fue un descubrimiento histórico, que explicaba con un nivel de detalle sin precedentes el funcionamiento de las vacunas y que catapultó a Steinman  a los más altos escalafones de su profesión.



En muchos sentidos, la historia de Steinman es la típica: científico brillante realiza un gran descubrimiento que inspira a una nueva generación de investigadores. De hecho, su idea fue notable por sus implicaciones, tanto para la ciencia como para sí mismo.



Con los años Steinman llegó a creer que las células dendríticas eran un arma decisiva para hacer frente a algunas de las enfermedades más destacadas, desde el cáncer hasta el sida. Él y su red global de colaboradores parecían estar en el buen camino para demostrar que estaba en lo cierto, cuando la historia de Steinman sufrió un giro inesperado.



En 2007, se le diagnosticó un cáncer de páncreas, una enfermedad implacable que mata a cuatro de cada cinco pacientes en un año. Al final, las células que descubrió al inicio de su carrera, y los amigos que hizo por el camino, no solo le ayudaron a luchar contra el cáncer, sino que alargarían su vida el tiempo suficiente para permitirle ganar el Nobel. Murió en septiembre de 2011, tres días antes de que una luz parpadeante en su teléfono móvil alertase a su familia de que lo habían premiado.

UNA MENTE PREPARADA



Steinman no se adentró en la biología hasta que llegó como estudiante a la Universidad McGill. Sin embargo, enseguida le cautivó. Fue su fascinación por el mundo minúsculo de las células del sistema inmunitario  lo que le llevaría al laboratorio de Zanvil A. Cohn en Rockefeller. Más tarde, en su despacho, Steinman exhibiría una cita del famoso microbiólogo y vacunólogo del siglo XIX Louis Pasteur: "Le hazard ne favorise que les esprits préparés" ("La suerte favorece solo a las mentes preparadas"). Según Sarah Schlesinger, colaboradora y vieja amiga de Steinman, "Ralph estaba sobradamente preparado, totalmente capacitado para hacer un descubrimiento. Dicho esto, él intuía que estas células eran importantes". Fue la intuición y la confianza en la observación lo que le permitió llevar a cabo su influyente descubrimiento y ganarse la admiración de los compañeros.



Después de que viese por primera vez las células dendríticas, Steinman pasó las siguientes dos décadas convenciendo de su importancia a la comunidad científica, definiendo cómo funcionaban y cómo podrían trabajar con ellas los investigadores. "Luchó -no hay otra palabra para ello- para convencer a la gente de que eran una entidad distinta", dice Schlesinger, que fue a trabajar al laboratorio de Steinman en 1977, cuando aún estaba en secundaria. Incluso entonces, dice, la gente del mismo laboratorio no estaba convencida de que tales células dendríticas existiesen, puesto que eran difíciles de aislar en grandes cantidades. En ese momento, Steinman seguía trabajando en bancada. Schlesinger recuerda estar sentada con él, ante un microscopio de dos cabezales, examinando las células. "Le encantaba mirarlas", recuerda. "Había una gran alegría en cada pequeño descubrimiento que hacía".

Hacia 1980, Steinman, que se había formado como médico, empezó a buscar maneras en las que su descubrimiento de las células dendríticas pudiera aplicarse de una forma más directa para ayudar a la gente. Durante las siguientes décadas, conforme se fue aceptando la existencia de las células, su laboratorio amplió el foco de atención para incluir la investigación sobre vacunas basadas en células dendríticas para el VIH y la tuberculosis, y sobre el tratamiento del cáncer. En el caso de enfermedades como la gripe o la viruela, que ya podían prevenirse con vacunas, aquellos que sobreviven a la exposición natural, podían desarrollar una inmunidad de por vida. El sida, la tuberculosis y el cáncer suponían un desafío mayor porque parecían superar mejor al sistema inmunitario. "Tenemos que ser más inteligentes que la naturaleza", diría Steinman, según Schlesinger. Es decir, ayudar a las células dendríticas, dándoles información más específica sobre el virus o el tumor frente al que el sistema inmunitario necesita organizar un ataque.



En la década de los noventa, en colaboración con Madhav Dhodapkar, ahora en la Universidad de Yale, y Nina Bhardwaj, de la Universidad de New York, Steinman desarrolló un proceso para extraer las células dendríticas de la sangre y cebarlas con antígenos indicadores de infecciones, como la gripe y el tétanos, y luego retornarlas de nuevo al cuerpo para crear una inmunidad más fuerte. Esta técnica sirvió de base para una vacuna contra el cáncer de próstata llamada Provenge aprobada en EEUU. en 2010 y que prolonga la vida de los pacientes en estado terminal -aunque solo sea durante unos meses.

UNA DOSIS DE SU PROPIA MEDICINA

Diversos tratamientos experimentales que recibió Steinman contra el cáncer utilizaron las mismas células que él ayudó a descubrir y que le hicieron ganar el premio Nobel. El sistema inmunitario extermina células cancerosas constantemente. Pero cuando un número suficiente se escurre entre las defensas naturales, los tumores pueden afianzarse y engañar a las células inmunitarias para que las acepten como una parte normal del cuerpo. Si se entrena a las células dendríticas, que ayudan a iniciar la respuesta inmunitaria, para que reconozcan un tumor como un cuerpo extraño al que se debe atacar, podrían erradicar, potencialmente, las células malignas.



¿Cómo funciona el proceso?
  • Primero, las células dendríticas se extraen de la sangre de un paciente y se exponen directamente a una proteína de ese tipo de cáncer (antígeno, que provoca una respuesta inmunitaria) o material genético extraído del propio tumor del paciente (que a su vez genera un antígeno personalizado). Las células captan el material, tal y como lo hacen en el cuerpo cuando se encuentran con los patógenos y los absorben.
  • Segundo, para preparar a las células dendríticas con la infusión del antígeno e iniciar una respuesta inmunitaria específica contra el tumor, se añaden compuestos estimulantes para incrementar el número de estas células y forzarlas a su estado maduro presentador de antígeno antes de inyectarlas de nuevo en el paciente.
  • Tercero, en el cuerpo, las células dendríticas programadas proceden a mostrar el antígeno a otras células del sistema inmunitario, como las células T coadyuvantes y asesinas, tal y como lo harían en una respuesta inmunitaria natural. Si todo va bien, las células T tomarán las instrucciones específicas para el tumor y se coordinarán entre sí, a través de proteínas de señalización de ltipo de citocinas, para buscar y destruir las células tumorales.


UN GRAN AUTOEXPERIMENTO

Después de que se le diagnosticase el cáncer, Steinman recibió una avalancha de ofertas para intentar varios tratamientos experimentales. Tras evaluar los datos y discutir las opciones con sus colaboradores, decidió seguir varias inmunoterapias que se estaban evaluando en ensayos clínicos en los que participó en calidad de paciente especial, en lugar de inscribirse de acuerdo a los diseños originales de los experimentadores. Estas vacunas, algunas de las cuales se adaptaron a su cáncer particular, se intercalaron con sesiones de quimioterapia tradicional y experimental.
  • Verano y otoño de 2007:
      • Vacuna GVAX de células dendríticas para el cáncer de páncreas desarrollada en la Universidad John Hopkins y administrada en el Centro del Cáncer Dana-Farber/Harvard.
  • Finales de 2007:
      • Tratamiento con un inhibidor de la señalización intracelular en ensayos de Genentech para intentar contener la comunicación celular anormal que puede impulsar el crecimiento del tumor.
  • Invierno de 2007 hasta la primavera de 2008:
      • Vacuna basada en las células dendríticas de Argos, en desarrollo para el cáncer de riñón.
  • 2008 hasta 2010:
      • Estímulo de péptidos de la vacuna de Baylor en combinación con el Hiltonol, estimulante inmunitario experimental de Oncovir, que activa el sistema inmunitario, en parte, al promover la liberación de la molécula señalizadora interferón.
  • Invierno y verano de 2010:
      • Ipilimumab, anticuerpo monoclonal (molécula diseñada para unirse a una diana específica) de Bristol-Myers Squibb, aprobado por la FDA para el tratamiento del melanoma.

EL EXPERIMENTO FINAL

A principios de 2007, Steinman se encontraba en una reunión científica en Colorado, un viaje que convirtió en unas vacaciones de esquí en familia, cuando él y sus hijas gemelas sufrieron lo que parecía una molestia estomacal. Ellas se recuperaron rápido; la enfermedad del padre, en cambio, se prolongó. Poco después de llegar a casa, desarrolló ictericia. Durante la tercera semana de marzo se sometió a una tomografía computerizada y los radiólogos encontraron un tumor en su páncreas. Para entonces, ya se había extendido a los ganglios linfáticos. Él sabía que sus posibilidades de sobrevivir eran escasas: el 80% de los pacientes con cáncer de páncreas mueren durante el primer año.

"La primera vez que nos lo contó, dijo, "No busquéis esto en Google, simplemente escuchadme", recuerda su hija Alexis. "Insistió en qué, aunque era una enfermedad muy drástica, se hallaba en una posición muy buena". A diferencia de los pacientes comunes, Steinman tenía acceso a muchos de los mejores inmunólogos y oncólogos del mundo y, quizá más importante aún, a los tratamientos más prometedores.

Cuando Schlesinger escuchó la noticia, quedó destrozada. Rápidamente ofreció apoyo a su mentor. Ella, Steinman y su estrecho colaborador de Rockefeller, Michel Nussenzweig, empezaron a llamar por teléfono a todos sus colegas para comunicarles la noticia. Steinman estaba convencido de que el modo más seguro de curarse de cualquier tumor era desarrollar inmunidad frente al mismo a través de sus propias células dendríticas. Disponían de un tiempo limitado para demostrar que estaba en lo cierto.

Una de las primeras personas a quien Steinman telefoneó tras conocer el diagnóstico fue su viejo colaborador Jacques Banchereau, quien ahora dirige el Instituto Baylor de Investigación en Inmunología en Dallas. Después, Banchereau descolgó el teléfono para llamar a Anna Karolina Palucka, investigadora del Baylor, que conocía a Steinman desde los años noventa. Aunque ella estaba desarrollando una vacuna experimental que creía que podría ayudar a Steinman, se propuso "separar el amigo, el paciente y el científico".

Por su parte, Schlesinger llamó a Charles Nicolette, amigo y colaborador durante muchos años y director científico de Argos Therapeutics, una empresa de fármacos basados en ARN ubicada en Durham (Carolina del Norte), que Steinman había cofundado. Nicolette movilizó a sus compañeros a los pocos minutos de colgar el teléfono.

El grupo de Nicolette había desarrollado una vacuna de células dendríticas que se estaba ensayando (estudio clínico en fase II) para tratar el cáncer avanzado de riñón. El tratamiento de Argos se basa en reclutar células dendríticas del paciente para que hagan frente a un cáncer; para ello se exponen las células a material genético del tumor, lo que induce a las células T a organizar un ataque apropiado.

A Steinman se le programó una extirpación de una parte del páncreas la primera semana de abril de 2007, una cirugía denominada procedimiento de Whipple, que forma parte de un tratamiento más tradicional para su pronóstico. Nicolette necesitaría una muestra de ese tumor para elaborar la vacuna. Era necesario, por tanto, que la Agencia Federal de Fármacos y Alimentos de EEUU. (FDA) aprobara -en solo unos días- la incorporación de Steinman al ensayo. El permiso llegó justo a tiempo.

Con las células tumorales aseguradas y mientras se estaba gestando el tratamiento de Argos, un proceso que podría necesitar meses, Steinman inició otros tratamientos. Poco después de la cirugía, se sometió a quimioterapia habitual basada en Gemcitibine; después, a finales del verano, se inscribió en un ensayo de GVAX, una vacuna basada en células dendríticas que se estaba ensayando para tratar el cáncer de páncreas. Codesarrollada por Elizabeth Jaffee, de la Universidad John Hopkins, y administrada en el Centro del Cáncer Dana-Farber/Harvard, utilizaba un antígeno tumoral genérico, al igual que la vacuna para el cáncer de próstata Provenge. En un ensayo previo en fase II, los pacientes con cáncer de páncreas que recibieron la vacuna vivieron un promedio de cuatro meses más que los que no la recibieron; algunos llegaron a vivir durante años. Así que durante dos meses, a partir del final del verano, Schlesinger viajaba con Steinman a Boston casi todas las semanas.

Pasó el otoño. Pese a todo, Steinman se mantenía con buena salud. En septiembre de 2007 recibió el premio Albert Lasker de Investigación Médica Básica, considerado por muchos la antesala del Nobel. En una serie de entrevistas en vídeo explicó con detalle la promesa de las células dendríticas para combatir el cáncer; señaló que un ataque del sistema inmunitario es un proceso muy dirigido, muy específico y, a diferencia de la quimioterapia, no tóxico. "Creo que esto abre nuevas vías para el desarrollo de un tipo de tratamiento completamente nuevo contra el cáncer", dijo. "Pero necesitamos investigación y paciencia para desentrañar las reglas, para descubrir los principios".

En ocasiones, Steinman mostraba más paciencia que la que les hubiese gustado a sus compañeros. En un principio prefirió que se aplicara el tratamiento lentamente, de modo que su equipo pudiese supervisar la respuesta inmunitaria después de cada sesión antes de empezar con la siguiente. Pero finalmente, Schlesinger y Nussenzweig lo convencieron de que, simplemente, no tenía tiempo. Si moría, el experimento y la recogida de datos habrían terminado.

En noviembre de 2007 la vacuna de Argos, realizada mediante la infusión de células obtenidas de la sangre de Steinman con material genético extraído de su tumor, ya estaba lista. Steinman acababa de terminar un tratamiento de quimioterapia y se inscribió en el ensayo de carcinoma de células renales de Argos bajo un protocolo de estudio en un solo paciente.

A principios de 2008, Steinman siguió con la vacuna de Palucka, que estaba siendo desarrollada para el melanoma. Puesto que incorporaba una selección de péptidos específicos del tumor, ella sospechó que podría aprovecharse para dirigirla al cáncer de Steinman mediante el uso de péptidos procedentes de su tumor en lugar de antígenos del melanoma.

De todas partes del mundo llegaron otras ofertas de tratamientos experimentales. Las décadas de trabajo colectivo de Steinman habían unido el campo; ahora, esa red de científicos se había volcado para ayudar a uno de los suyos. "La gente piensa en la ciencia como un proceso solitario. De hecho, se trata de un proceso extremadamente social", comenta Schlesinger. La "naturaleza social de nuestro trabajo propició la disposición de estos inmensos recursos intelectuales".

Además del tratamiento habitual, Steinman acabó inscrito (en calidad de paciente especial) en cuatro estudios clínicos en marcha de varias terapias contra el cáncer basadas en células dendríticas, la mayoría de los cuales ni siquiera se estaban ensayando para el cáncer de páncreas, junto con otras inmunoterapias experimentales y quimioterapias. Schlesinger, miembro de la Junta de Revisión Institucional del Rockefeller, coordinó el tratamiento de Steinman a través de todos los canales de la Junta y la FDA, asegurándose de que se siguieran los protocolos. También le administró personalmente a Steinman sus vacunas cada vez que ello podía hacerse en el Rockefeller.

Steinman realizó su propio gran experimento al igual que llevaba a cabo otros en el laboratorio: recopilando cuidadosamente todos los datos, valorando las pruebas y repartiendo instrucciones. Schlesinger conserva aún cadenas de correos electrónicos de la época. Guardaba fichas muy detalladas sobre el modo en que su cuerpo estaba respondiendo al tratamiento. En 2008, durante el tiempo en el que siguió el tratamiento de Palucka, ella vino a visitarle a New York. Después de que Schlesinger hubiese administrado a Steinman su dosis de la vacuna, los tres salieron a comer. Al terminar la comida, Steinman insistió en pasarse por el hotel donde se alojaba Palucka para poderles mostrar la roncha que se estaba desarrollando en su pierna alrededor del punto de inyección. "Estaba muy entusiasmado con ello", recuerda Schlesinger. "Esas son las células T, dijo", indicando que su cuerpo estaba activando una respuesta inmunitaria frente a la vacuna, "¡es fantástico!".

La inflamación local mostraba que Steinman estaba reaccionando a la vacuna. Pero Palucka advierte que no podemos estar seguros de que fuesen las células T específicas del tumor las que se habían movilizado. Todas las vacunas funcionan a través de las células dendríticas, pero la diferencia con su tratamiento y los demás que intentó Steinman era que en lugar de dejar la exposición al azar, los investigadores manipularon las células dendríticas fuera del cuerpo para mejorar las probabilidades de entrenar a las células T para atacar al tumor. Cuando a Schlesinger no le era posible ver la prueba por sí misma, Steinman le enviaba muy excitado las descripciones de los puntos de la vacunación, con información acerca de la apariencia y el tamaño de los puntos e incluso de cómo sentía cada uno.

Su marcador tumoral, el nivel de una proteína que indica la progresión de un cáncer (que fluctuó durante el transcurso del tratamiento), se convirtió en un barómetro de su actitud. La segunda vez que el marcador disminuyó, envió un correo electrónico con el encabezamiento "Hemos repetido el experimento", cuyo júbilo era evidente para aquellos que conocían su alegría en un triunfo científico.

Pero la buena noticia que alegraba al Steinman paciente nunca era lo suficientemente buena para satisfacer al Steinman científico. El hecho de que su experimento en un solo paciente a duras penas fuese un experimento científico le frustró hasta el final. Con los tratamientos experimentales administrados tan cerca los unos de los otros, y entremezclados con la quimioterapia tradicional, era imposible saber lo que había hecho disminuir su biomarcador tumoral.

Con todo, Steinman generó algunos datos interesantes a lo largo del proceso. En uno de los ensayos de Palucka de seguimiento del sistema inmunitario, encontró que un 8% de las células T CD8 (células T asesinas) habían sido dirigidas específicamente hacia su tumor. Esto puede sonar a poco, dice Schlesinger, pero teniendo en cuenta todos los posibles agentes patógenos contra los cuales el cuerpo puede acometer un ataque, un 8% es una cifra notable. "Algo o una combinación de cosas le inmunizó", asegura.

FINAL INESPERADO

Steinman y su esposa viajaron a Italia en junio de 2011 para celebrar el 40 aniversario de boda, apenas dos meses después de lo que él refería como su cuarto "Whippleversario", en honor a su cirugía de abril de 2007. Ya había superado por mucho la supervivencia media de una persona con su tipo de cáncer.

A mediados de septiembre de 2011 seguía trabajando en su laboratorio y se habían llevado a cabo los preparativos para que reiniciase el tratamiento con Argos. Pero entonces enfermó de neumonía. "Al entrar en el hospital, dijo <Creo que no saldré de aquí>" recuerda Alexis. Con todo, siguió revisando los datos del Rockefeller hasta el 24 de septiembre. El viernes 30 de septiembre, murió a los 68 años de edad de insuficiencia respiratoria producida por la neumonía, de la que su cuerpo debilitado por el cáncer no pudo defenderse.

Su familia se enfrentó a la dura tarea de dar la noticia a todos sus amigos y compañeros. Pensaron en visitar su antiguo laboratorio, donde había estado trabajando hasta hacía muy poco, para comunicarlo el lunes 3 de octubre. Pero aquella mañana, antes de que nadie se hubiese levantado, llamó Estocolmo. La BlackBerry de Steinman, en silencio, se hallaba junto a su mujer. En medio del sueño matutino, miró la luz que parpadeaba indicando que tenía un mensaje nuevo. En ese preciso momento llegó un correo electrónico para Steinman: le habían concedido el Premio Nobel de medicina y fisiología de 2011. "Inmediatamente todos gritamos al unísono sorprendidos", dice Alexis. Su siguiente pensamiento fue, "Vamos a ir a despertar a papá".



Para el resto del mundo no parecía haber nada fuera de lugar en el anuncio del comité del Nobel (los artículos estaban escritos, se habían emitido las declaraciones sobre Steinman y los otros dos receptores, Bruce Beutler, del Instituto de Investigación Scripps, y Jules Hoffmann, del Centro Nacional de Investigación Científica de Francia). La sorpresa llegó unas horas más tarde, cuando salió a la luz la noticia de la muerte de Steinman. Las reglas del premio establecen que no se puede conceder de forma póstuma, pero si un premiado fallece entre el anuncio en octubre y la ceremonia de entrega en diciembre, puede permanecer en la lista. Este extraño calendario sumió al comité en una deliberación que fue seguida muy de cerca. Por fin, al final del día, comunicaron que seguía siendo receptor del premio.



Pocos días después de que se anunciase el Nobel de Steinman y se difundiese en los medios de comunicación la noticia de su muerte, el cáncer de páncreas también se cobró la vida del cofundador y director de Apple, Steve Jobs. Víctima de una forma de la enfermedad poco frecuente y de crecimiento lento (un tumor neuroendocrino), Jobs vivió durante ocho años después de su diagnóstico, más de lo que suele alargarse la vida de los pacientes con esta dolencia. La supervivencia de Steinman, sin embargo, superó con creces lo que se esperaba. "No hay duda, algo prolongó su vida", dice Schlesinger.

Ahora los investigadores están tratando de resolver el misterio. A principios de 2012, el Instituto Baylor creó en Dallas el Centro Ralph Steinman para Vacunas contra el Cáncer. Palucka está desarrollando un ensayo clínico para tratar a pacientes con cáncer de páncreas con la misma vacuna que ayudó a crear para Steinman. En Argos, Nicolette está buscando su vacuna contra el cáncer de riñón a toda máquina. Ya han recibido la aprobación de la FDA para iniciar la fase III del ensayo clínico de la vacuna del cáncer de riñón que Steinman recibió.

En la opinión de Schlesnger, el mensaje científico de esta historia es "la inmunidad marca la diferencia". Pero la lección final es la que a Steinman le gustaba predicar: "hay muchas cosas por descubrir".



Autora: Katherine Harmon, redactora de Scientific American.

Biografía:
  • Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid organs of mice, vol 1: Morphology, quantitation, tissue distribution. Ralph M.Steinman y Zanvil A.Cohn en Journal of Experimental Medicine, vol. 137, nº 5, págs. 1142-1162, 1973. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2139237;
  • Taming cancer by inducing inmunity via dendritic cells. Anna Karolina Palucka et al. en Immunological Reviews, vol. 220, nº 1, págs. 129-150, 2007;
  • Dendritic cell-based vaccination of patients with advanced pancreatic carcinoma: Results of a pilot study. Christian Bauer et al. en Cancer Immunology, Immunotherapy, vol. 60, nº 8, págs. 1097-1107, 2011.

No hay comentarios:

Publicar un comentario