miércoles, 19 de diciembre de 2012

SENESCENCIA CELULAR

"Se pensaba que las células que dejan de dividirse constituían una de las defensas del organismo frente al cáncer. Ahora se cree que también pueden contribuir a esa enfermedad y causar el envejecimiento".


En 1999, Jan M. Van Deursen y sus colaboradores en la Clínica Mayo de Rochester, en Minnesota, querían comprobar si los cromosomas con alteraciones profundas causaban cáncer. Diseñaron ratones que carecían de una proteína que ayuda a mantener la integridad cromosómica. Aunque las cadenas de ADN de los roedores se vieron dañadas, de modo sorprendente, los animales no presentaron una mayor tendencia a sufrir tumores. En su lugar, padecieron una extraña mezcla de anomalías, entre ellas, cataratas, reducción de la masa muscular, adelgazamiento rápido de la grasa bajo la piel y curvatura espinal progresiva, lo que les hizo asemejarse a dromedarios. Además, tendían a fallecer jóvenes.


Jan M. Van Deursen
Van Deursen desconocía la causa de esos trastornos. Pero en 2002 leyó un informe sobre ratones que sufrían un envejecimiento acelerado y quedó impactado por las fotografías. En ellas se observaba que la espalda de los animales se encorvaba conforme envejecían. De repente, cayó en la cuenta: los ratones con los que él había trabajado también envejecían muy deprisa. En un estudio más exhaustivo, el equipo de Mayo descubrió que las células de varios tejidos de los roedores habían pasado de forma prematura a un estado de senescencia celular, en el que las células pierden para siempre la capacidad de dividirse y adquieren otras anomalías. Esta falta de división celular explicaría las alteraciones en los huesos, músculos, ojos y piel observadas por el grupo de Van Deursen.




Pero los investigadores no se contentaron con esa explicación y dieron un paso más con el fin de modificar los síntomas: al introducir una segunda lesión genética en los ratones, eliminaron las células senescentes a medida que se formaban y, de ese modo, frenaron varios aspectos del envejecimiento rápido de los animales. El descubrimiento, publicado en noviembre de 2011, trajo el campo de la senescencia celular al primer plano de la gerontología  y dio nueva vida a una idea controvertida propuesta hace más de 50 años: que la pérdida de capacidad divisoria de las células lleva al deterioro gradual del organismo. Otra investigación reciente ha atraído también la atención sobre el proceso por un motivo relacionado. La senescencia celular, que durante mucho tiempo se creyó que era una defensa contra el cáncer, ha demostrado tener dos caras: bloquea el crecimiento del tumor en algunos aspectos, pero lo incentiva en otros.

Los nuevos hallazgos indican que, si se pudiera atrasar el inicio de la senescencia celular podría posponerse el cáncer y otras enfermedades que aparecen en los últimos estadios de la vida. Puesto que la eliminación de las células senescentes en los ratones de la Clínica Mayo exigió una manipulación genética compleja, ese tratamiento no podrá ofrecerse a las personas en un futuro próximo. Sin embargo, no todo está perdido. En lugar de ello, tal vez funcionen una serie de intervenciones más simples.

CÉLULAS VIEJAS Y CANSADAS


Leonard Hayflick

El estudio de las células senescentes ha conllevado sorpresas estimulantes y ha obligado a reexaminar antiguos conceptos. En un principio se las consideraba células que habían agotado la capacidad de reproducirse. En 1961, Leonard Hayflick, codescubridor del estado de senescencia, determinó que, en las células humanas, algún tipo de marcador molecular dispara la senescencia después de unos 50 ciclos de replicación. Lanzó la teoría de que ese estancamiento en la proliferación celular, denominado "límite de Hayflick", constituiría la base del envejecimiento de todo el cuerpo al impedir que las células sustituyeran a las que se iban muriendo en los tejidos dañados. Asimismo, postuló que las células están programadas para perder la capacidad de multiplicarse después de cierto número de divisiones. Ese límite interno impediría que las células alteradas proliferasen de forma incontrolada y se volviesen cancerosas. En otras palabras, la contribución de la senescencia celular al envejecimiento representaría el precio que debemos pagar para que nos ayude a defendernos frente al cáncer.




La teoría de que las células senescentes dan lugar al envejecimiento ganó terreno después de que los estudios iniciados en los años setenta del siglo XX desvelasen la existencia de un reloj tras el límite de Hayflick. Cada vez que una célula se divide, sus telómeros (tramos de ADN en los extremos de los cromosomas) se acortan; las células dejan de multiplicarse cuando sus telómeros se reducen más allá de cierta longitud. Al parecer, nuestras células estarían programadas para volverse senescentes al avanzar la edad.




Sin embargo, la investigación posterior desmontó la teoría. A finales de los años noventa varios laboratorios informaron que la capacidad proliferativa de las células cutáneas no disminuía de forma importante con la edad. Ello significaba que el límite de Hayflick no necesariamente se alcanzaba con la suficiente frecuencia como para alterar de forma notable la reparación de los tejidos durante la vida de una persona. En concordancia con esta idea, otros investigadores demostraron que los ratones poseían telómeros muy largos, lo que aparentemente impedía que sus células proliferativas dejasen de funcionar antes de que los animales muriesen. En 2001, dos gerontólogos, Harriet y David Gershon, declararon sin rodeos en un artículo de revisión que la teoría telomérica del envejecimiento debería considerarse irrelevante.




A medida que la teoría del reloj molecular se desmoronaba, se reunían pruebas a favor de la otra supuesta función de la senescencia celular: defender frente al cáncer. Hacia el decenio de los noventa del siglo XX se sabía que ciertas lesiones en las células, como las mutaciones genéticas, podrían desencadenar la proliferación incontrolada y otros cambios característicos del cáncer. Como resultado, varias formas de daño celular podrían inducir la senescencia, supuestamente para impedir que las células alteradas se convirtieran en malignas. Así, mediante el rociado de las células con una sustancia oxidante que dañara el ADN se podría inducir la detención característica de la proliferación. Es revelador que, en 1997 un equipo liderado por Manuel Serrano, ahora en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas en Madrid, descubriese la posibilidad de provocar la senescencia mediante un aumento sostenido de señales en la célula que la instarían a dividirse. Los oncogenes (genes mutados que contribuyen al crecimiento incontrolado de los tumores) son conocidos por amplificar esas señales continuas.


Manuel Serrano


Esos y otros descubrimientos sugirieron que un mecanismo interno de las células contra el cáncer busca sin cesar signos de daño que puedan dar lugar a un crecimiento incontrolado. Si estos signos se mantienen y sobrepasan  un determinado umbral, el mecanismo detiene de forma permanente la división celular mediante la activación de la senescencia. Ello confiere a la célula la posibilidad de reparar el daño y seguir existiendo en un estado de actividad reducida.

EN SÍNTESIS

Antes se suponía que las células senescentes (que han perdido la capacidad de dividirse) contribuían al envejecimiento al minar la reparación de los tejidos. Se creía que estas entraban en senescencia para evitar volverse cancerosas cuando el daño las ponía en riesgo de proliferar de forma incontrolada. Más tarde, la idea de que las células senescentes desempeñan un papel en el envejecimiento de los tejidos y los organismos cayó en descrédito. Sin embargo, ahora la idea ha vuelto a ganar fuerza. Las nuevas investigaciones indican que las células pueden contribuir al envejecimiento del modo propuesto inicialmente y estimulando también la inflamación. Además, pueden dañar las células de su alrededor y fomentar así el cáncer. Algunos estudios con ratones indican que retrasar la senescencia celular ayudaría a frenar el envejecimiento y a posponer algunas de las enfermedades asociadas a él.

CÉLULAS QUE SE VUELVEN NOCIVAS




Las células senescentes (aquellas que ya no pueden dividirse) se veían en el pasado como elementos inofensivos, aunque con dos caras: defensoras frente al cáncer (porque evitan la proliferación indefinida) y colaboradoras en el deterioro que subyace al envejecimiento (porque se necesita la división celular para la reparación tisular). Hoy en día, se aceptan ambas funciones, aunque la implicación de esas células en el envejecimiento se puso en tela de juicio durante un tiempo. Además, se sabe que pueden segregar sustancias que contribuyen al crecimiento tumoral en sus inmediaciones y avivan la inflamación en los tejidos.




  • Growing cells: células normales
  • Aberrant cell proliferation: célula senescente incapaz de dividirse
  • Senescent cells: células senescentes
  • Cancer cells: células cancerosas
CONSECUENCIAS DE LAS CÉLULAS SENESCENTES INCAPACES DE DIVIDIRSE Y LAS CÉLULAS SENESCENTES NO SECRETORAS: 
  • POSITIVA: la propia célula evita volverse cancerosa. La célula precancerosa detiene su camino antes de dividirse de forma incontrolada.

  • NEGATIVA: la célula senescente favorece el envejecimiento tisular. La célula no puede realizar las divisiones necesarias para la reparación tisular.


CONSECUENCIAS DE LAS CÉLULAS SENESCENTES SECRETORAS:


  • NEGATIVA: las secreciones contribuyen al cáncer en otras células. Las secreciones estimulan la proliferación excesiva.
Neoplasia intraepitelial cervical

  • NEGATIVA: las secreciones producen inflamación. La inflamación puede contribuir al cáncer, así como a trastornos relacionados con la edad, tales como la enfermedad de Alzhéimer, la diabetes y la aterosclerosis.
Progresión de la ateroesclerosis. En respuesta a los mediadores de la inflamación, los macrófagos aumentan la expresión de los receptores carroñeros, incrementan la endocitosis de partículas de lipoproteínas modificadas y se transforman en células espumosas. Estas células secretan citokinas proinflamatorias que conducen a la progresión de la lesión. Los linfocitos-T se suman a los macrófagos en una respuesta inmune adaptativa y, junto a las células endoteliales, secretan citokinas adicionales y factores de crecimiento que promueven la migración y proliferación de las células musculares lisas. En respuesta a este progresivo estímulo inflamatorio, las células musculares lisas vasculares expresan enzimas que degradan la elastina y el colágeno permitiendo su penetración dentro de la lesión en expansión.

PROMOTORES DEL CÁNCER


Judith Campisi

Entonces tuvo lugar un hallazgo impactante. Se obsevó que, en algunas ocasiones, las células senescentes favorecían el cáncer. Entre los descubridores figuraba Judith Campisi, ahora en el Instituto Buck para la Investigación sobre el Envejecimiento de Novato, en California. A raíz de ello, planteó una hipótesis que ha ayudado a descartar la idea de que las células senescentes permanecen inactivas. La hipótesis sostiene que las células pueden fomentar el crecimiento de tumores y ocasionar daños generalizados de otro tipo.



Los primeros indicios de que las células senescentes pueden desempeñar tal maliciosa función surgió a finales de los años noventa, al verificarse que podían alterar las células y tejidos de sus inmediaciones (microambiente). Esas zonas se convertirían en "malos vecindarios" que instigarían la formación del tumor. En 2001, el laboratorio de Campisi corroboró esa idea con un estudio innovador. En él demostraba que las células senescentes mantenidas en una placa de cultivo estimulaban a las células precancerosas del mismo cultivo, las cuales, tras inyectarse en ratones, daban lugar a tumores anormales agresivos en los animales. El efecto del mal vecindario  parecía derivar de la tendencia de numerosas células senescentes a segregar una mezcla de moléculas potencialmente peligrosas. Algunas de ellas contribuirían a la proliferación celular y otras destruirían las proteínas extracelulares que rodean y sostienen a las células. (Se cree que las células tumorales que se propagan emplean las mismas enzimas para degradar los límites estructurales de los tejidos). En 2008, Campisi publicó más pruebas sobre lo que ella denominó "fenotipo secretor asociado a la senescencia", o SASP (de senescence-associated secretory phenotype), para referirse a células senescentes que, en ciertos contextos, segregan moléculas dañinas.


Judith Campisi

¿Por qué las células que durante tanto tiempo se habían considerado responsables  de la prevención del cáncer contribuían de forma activa a esa enfermedad? Campisi se basó en estudios sobre la cicatrización de las heridas, entre otras líneas de investigación, para intentar explicar el modo en que adquirieron tal función.

Una línea de trabajo demostró que el cáncer y la cicatrización de las heridas, aunque parezca extraño, guardan cierta semejanza. Los tumores y las heridas parcialmente cicatrizadas están enlazados con proteínas fibrosas que se forman cuando los precursores de las proteínas de la coagulación salen de los vasos sanguíneos y, tras polimerizarse, dan lugar a una matriz que sirve de apoyo a la reconstrucción del tejido. Impresionado por esta similitud, en 1986, Harold Dvorak, patólogo de la Escuela de Medicina de Harvard, especuló que los tumores utilizaban la respuesta de cicatrización del cuerpo, a la que alteraban para ayudar a su crecimiento anómalo. Concluyó que, debido a esta maquiavélica táctica, los tumores aparecen como una serie interminable de heridas que inician continuamente la cicatrización pero que nunca la terminan por completo.


Harold Dvorak

Otra línea de trabajo reveló que las células senescentes participan en la cicatrización de las heridas. Cuando se dañan los tejidos, ciertas células de alrededor reaccionan entrando en senescencia, tras lo cual estimulan una fase inflamatoria que inicia la cicatrización. La fase implica la secreción de mensajeros químicos, la citocinas, que atraen a las células del sistema inmunitario y las activan para luchar contra las infecciones y eliminar las células muertas y los productos de desecho. Más tarde, las células sanas se multiplican para reemplazar a las que se han perdido; luego, la fase proliferativa da paso a la de remodelación, durante la cual, las células senescentes segregan enzimas degradantes para terminar con las proteínas fibrosas destinadas al andamio de reparación; tal destrucción limita la formación de la cicatriz.

Al encajar esas piezas, Campisi postuló que más allá de aprovechar la senescencia celular para evitar la proliferación excesiva de las células dañadas, la evolución favoreció ese mecanismo para la reparación de las heridas, lo que supuso la adición del fenotipo SASP en el repertorio de las células. Por desgracia, el modo secretor hace que las células senescentes se conviertan en elementos perniciosos en los tumores, ya que se adueñan del programa de cicatrización de las heridas para promover su propio crecimiento. De igual modo, su capacidad para avivar la inflamación conlleva otras consecuencias lamentables: se cree que un bajo nivel de inflamación promueve la progresión no solo del cáncer, sino también de la aterosclerosis, la enfermedad de Alzhéimer, la diabetes de tipo 2 y otras enfermedades asociadas a la vejez.

IMPULSORES DEL ENVEJECIMIENTO




De hecho, a medida que se iba descubriendo que las células senescentes podían fomentar el cáncer, empezaron también a acumularse pruebas sobre su función en el envejecimiento. En particular, se observó que las células senescentes aparecían con una frecuencia sospechosa en los tejidos alterados de roedores y humanos, así como en todo el cuerpo de los individuos envejecidos. En 2006, se demostró que el declive de la función inmunitaria que se produce en los ratones más viejos es paralelo a una mayor senescencia de las células madre que generan de forma continua varios tipos de células inmunitarias.

Algunos de esos hallazgos fueron posibles gracias en parte a la identificación de las características que convierten una célula en senescente. Uno de los marcadores de senescencia más útil es un valor elevado de una proteína codificada por el gen p16lNK4a (abreviado p16), descubierto en 1993 por David Beach, de la Universidad Queen Mary de Londres. Más adelante se observó que la actividad de p16 contribuía a que las células dejaran de dividirse cuando detectaban diversos tipos de daño.


Norman E. Sharpless

Norman E. Sharpless, de la facultad de medicina Chapel Hill, de la Universidad de Carolina del Norte, y sus colaboradores llevaron a cabo una serie de estudios en lo que comprobaron una correlación entre la concentración de la proteína p16 y el envejecimiento. Demostraron que los valores aumentaban con la edad en las células de roedores y humanos. Además, ese aumento se asociaba a una menor capacidad de las células para proliferar y reparar los tejidos dañados. En 2004, el equipo publicó que se producía un incremento notable de p16 en casi todos los tejidos de los roedores de edad avanzada. Este se podía mitigar con la restricción calórica  (desde los años 30 se sabía que una dieta estricta prolongaba la esperanza de vida y promovía un envejecimiento saludable en varias especies). Cinco años después de ese descubrimiento, el laboratorio de Sharpless demostró que el envejecimiento iba acompañado de un aumento acentuado de la concentración de p16 en los linfocitos T del sistema inmunitario humano. Curiosamente, se verifica un alto nivel de ese parámetro en las personas fumadoras y físicamente inactivas , lo que sugiere que estos comportamientos podrían propiciar la senescencia celular.



Además de comprobar la correlación entre p16 y la senescencia celular con respecto a algunas características del envejecimiento, Sharpless y sus colaboradores han publicado una serie de resultados experimentales que refuerzan la idea de que la senescencia celular contribuye al deterioro de los órganos y los tejidos. En 2006, describieron que los ratones envejecidos con los genes p16 inactivos (en teoría, con una menor tendencia a producir células senescentes) se asemejaban a los ratones más jóvenes en cuanto a su mayor capacidad de regenerar las células pancreáticas destruidas tras la exposición a una toxina. Además, los ratones envejecidos con la actividad de p16 suprimida regeneraban mejor las neuronas en ciertas partes del cerebro que sus compañeros normales. Y por último, la reducción de los niveles de p16 en las células madre del sistema sanguíneo (las que dan lugar a las células del sistema inmunitario y a los eritrocitos) retrasaba la pérdida del poder regenerativo de las células madre asociado a la edad.



Otros estudios llevados a cabo durante los últimos cinco años han sugerido que las diferencias genéticas que determinan la cantidad de proteína p16 sintetizada por las personas (y por tanto, la velocidad a la que sus células se vuelven senescentes a medida que envejecen) ayudan a conocer los riesgos de muchas enfermedades relacionadas con la edad, entre ellas, la aterosclerosis y la enfermedad de Alzhéimer. Sharpless afirma que estos importantes descubrimientos han impulsado el interés médico por p16 y representan un avance en la investigación del papel de la senescencia celular en el declive asociado al envejecimiento.



Sin embargo, el estudio del año pasado de la Clínica Mayo proporcionó la prueba más directa de las posibles ventajas de interferir en la senescencia celular. Para ello, el grupo de Van Deursen se valió de la función de p16 como etiqueta identificativa de las células senescentes. El equipo creó ratones transgénicos con defectos cromosómicos que provocaban la senescencia celular prematura en diversos tejidos. También presentaban un gen que llevaba a la destrucción de las células por cierto fármaco si sus genes p16 estaban activados; las células no senescentes, cuyos p16 no estaban activados, no se vieron afectadas. El tratamiento farmacológico durante toda la vida eliminó las células senescentes y demoró el adelgazamiento de la capa de grasa bajo la piel, la pérdida de masa muscular, el desarrollo de cataratas y el inicio de otros deterioros relacionados con el envejecimiento que tenían lugar de forma prematura en los ratones no tratados. El tratamiento iniciado en una etapa tardía retrasó las pérdidas de grasa y músculo asociadas a la edad.



A pesar de los fascinantes resultados de la Clínica Mayo, estos no demuestran, por sí mismos, que la eliminación de las células senescentes durante el envejecimiento normal resulte útil en las personas o prolongue su vida. Campisi advierte que el estudio no ha confirmado que las células senescentes dirijan el envejecimiento normal, puesto que los ratones del estudio sufrían una senectud acelerada. Y no todos los aspectos de esa vejez conllevaban una senescencia celular rápida. De hecho, eliminar las células senescentes no ayudaba a evitar la principal causa de muerte de los roedores (disfunción prematura del corazón y de los vasos sanguíneos) y, por tanto, su esperanza de vida no se prolongaba de forma significativa.




MEDIDAS SENCILLAS

Aún así, supongamos que en algún momento se descubre que la reducción de la senescencia celular retrase el envejecimiento o, al menos, la aparición de arrugas y algunos trastornos graves asociados a la edad. ¿Cómo se podría intervenir de forma segura en el proceso de senescencia?

Reproducir el estudio de Mayo en las personas requeriría modificar sus genomas antes del nacimiento, de modo que la opción no será factible a corto plazo, si es que lo es alguna vez. La simple inhibición de la actividad de los genes p16 con un fármaco probablemente resultaría contraproducente porque incrementaría el riesgo no deseado de proliferación celular y cáncer. Sin embargo, existen algunas opciones sencillas que nos podrían ayudar.

El hecho de que los fumadores y las personas sedentarias tiendan a presentar mayores niveles de p16 hace pensar que no fumar y hacer ejercicio de forma regular ayudaría a prevenir el tipo de daño molecular que promueve la senescencia celular. La pérdida de peso puede constituir otra opción. De hecho, Van Deursen y su colaborador en Mayo, James Kirkland, proponen que los precursores de las células adiposas, los preadipocitos, pueden inducir un trastorno similar a un envejecimiento acelerado en animales y personas obesos. Ello se debe a que un gran número de células tienden a convertirse en senescentes y, de acuerdo con la teoría de Campisi, promueven una inflamación crónica de bajo nivel en todo el cuerpo.

Algunos datos preliminares sugieren también que cierto fármaco, la rapamicina, puede inhibir la senescencia celular sin fomentar el cáncer. De modo interesante, la administración crónica de rapamicina con la dieta en ratones ha demostrado prolongar su esperanza de vida. Y, en fecha reciente, el laboratorio de Campisi puso de manifiesto que ciertos medicamentos antiinflamatorios suprimían el modo destructivo SASP de las células senescentes. Pero, por el momento, Sharpless apunta que la manera más prudente de combatir la deletérea senescencia celular consiste en no fumar, comer de forma razonable y hacer ejercicio físico.

Nadie sabe todavía si frenar la senescencia celular puede ralentizar  el envejecimiento normal. Sin embargo, hoy en día, la teoría de que las células senescentes contribuyen de forma importante al deterioro relacionado con la edad a nivel orgánico y tisular está perdiendo fuerza. Parece cada vez más probable que este conocimiento conducirá algún día a nuevas y potentes formas de fomentar una vejez saludable.



Autor: David Stipp, periodista científico especializado en medicina. Desde finales de los años 90 se ha centrado en la gerontología.

Bibliografía:
  • The youth pill: Scientist at the brink of an anti-aging revolution. David Stipp. Penguin Group, 2010;
  • Four faces of cellular senescence. Francis Rodier y Judith Campisi en Journal of Cell Biology, vol. 192, nº. 4, págs. 547-556, 21 de febrero de 2011. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21321098;
  • Clearance of p16lNK4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders. Darren J.Baker et al. en Nature, vol.479,págs. 232-236; 10 de noviembre de 2011.
  • Blog donde el autor escribe acerca de la ciencia del envejecimiento: www.davidstipp.com.

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