domingo, 28 de abril de 2013

LA QUIMERA DE LOS ANTIOXIDANTES

"Nuevos experimentos contradicen ideas tan veneradas como que el daño oxidativo provoca el envejecimiento o que las vitaminas podrían preservar nuestra juventud"
Melinda Wenner Moyer 

Escritora sobre ciencia y colaboradora con Scientific American. 

La vida de David Gems dio un vuelco en 2006 al descubrir un grupo de gusanos que se mantenían con vida en contra de todo pronóstico. Como ayudante del director del Instituto para el Envejecimiento Saludable de la Universidad de Londres, Gems estaba realizando experimentos con Caenorhabditis elegans, un nemátodo que suele utilizarse para estudiar la biología del envejecimiento. Deseaba verificar si la acumulación de daños celulares causados por la oxidación (la extracción química de los electrones de una molécula por parte de compuestos muy reactivos, como los radicales libres) era el principal mecanismo responsable del envejecimiento. Según esa teoría, la oxidación descontrolada destruye con el tiempo más y más lípidos, proteínas, fragmentos de ADN y otros componentes cruciales de las células hasta que, en última instancia, se acaban poniendo en peligro los tejidos y órganos y, por tanto, el funcionamiento general del organismo.

David Gems 

Gems creó nemátodos transgénicos carentes de ciertas enzimas que actúan como antioxidantes naturales al desactivar los radicales libres. Esperaba que, en ausencia de antioxidantes, los niveles de radicales libres en los gusanos se dispararían y desencadenarían reacciones oxidativas potencialmente perjudiciales en todo el cuerpo.

Sin embargo, encontra de las expectativas de Gems, los gusanos mutantes no morían de forma prematura. En vez de ello, vivían tanto como los animales normales. El investigador estaba desconcertado. Obviamente, algo había fallado. Le pidió a un colaborador de su laboratorio que comprobase los resultados y repitiese el experimento. Nada cambió. Los gusanos experimentales no producían los antioxidantes; acumulaban radicales libres, como era de esperar, pero no morían jóvenes, a pesar de verse sometidos a un daño oxidativo extremo.

Arlan Richardson

En otros laboratorios de experimentación animal se estaban obteniendo resultados igual de confusos. En Estados Unidos, Arlan Richardson, director del Instituto Barshop de Longevidad y Envejecimiento, de la Universidad de Texas en San Antonio, obtuvo 18 cepas de ratones transgénicos. Algunas producían más cantidad de determinadas enzimas antioxidantes de lo normal, mientras que otras sintetizaban menos. Si los daños provocados por la formación de radicales libres y su posterior oxidación fuesen los responsables del envejecimiento, los ratones que acumulaban más enzimas antioxidantes deberían haber vivido más tiempo que los que carecían de ellas. Sin embargo, "observé esas insólitas curvas de longevidad y no había ninguna diferencia entre ellas", afirma Richardson. Publicó sus desconcertantes resultados en una serie de artículos que aparecieron entre 2001 y 2009.

Rochelle Buffenstein

Mientras tanto, unas pocas puertas más allá del despacho de Richardson, la fisióloga Rochelle Buffenstein se ha pasado los últimos once años tratando de comprender el modo en que el roedor más longevo, la rata topo lampiña (Heterocephalus glaber), logra vivir entre 25 y 30 años, unas ocho veces más que un ratón de tamaño similar. Los experimentos de Buffenstein han demostrado que la especie presenta niveles más bajos de antioxidantes naturales que los ratones y acumula más daños oxidativos en sus tejidos a edades más tempranas que otros roedores. Sin embargo, aunque resulte paradójico, vive prácticamente sin enfermedades hasta que mueren a una edad muy avanzada.



Para los partidarios de la vieja teoría del daño oxidativo, esos resultados  representaban poco menos que una herejía. Sin embargo, cada vez más dejan de ser una excepción y se están convirtiendo en la norma. En el transcurso de la última década, numerosos experimentos diseñados para respaldar la idea de que los radicales libres y otras moléculas reactivas impulsan el envejecimiento, en realidad, no han hecho más que cuestionarla. Y no solo eso; parece que, en ciertas dosis y situaciones, estas moléculas de alta energía no solo carecerían de riesgo, sino que aportarían beneficios a  la salud, ya que pondrían en marcha los mecanismos de defensa intrínsecos que mantienen nuestro cuerpo en plena forma. Además de tener importantes repercusiones en las futuras intervenciones contra el envejecimiento, los hallazgos ponen en entredicho la creencia de que es bueno ingerir grandes dosis de vitaminas antioxidantes. Si la teoría del daño oxidativo resulta errónea, entonces el envejecimiento constituye un proceso más complicado de lo que se pensaba. Ello obligará a revisar los conocimientos, a nivel molecular, del envejecimiento saludable.



"El campo del envejecimiento se ha venido basando en un conjunto de paradigmas e ideas que, en cierto modo, parecen haber sido sacados de la manga", afirma Gems. "Tal vez deberíamos considerar otras teorías y tener en cuenta que habrá que mirar la biología desde un punto de vista totalmente nuevo".

EL PRINCIPIO DE LA TEORÍA

Denham Harman

La idea de que el envejecimiento era provocado por el daño oxidativo, o los radicales libres, fue propuesta por Denham Harman, quien descubrió su verdadera vocación en diciembre de 1945 gracias al Ladies´ Home Journal. Su mujer, Helen, había llevado a casa un ejemplar de la revista y había señalado un artículo sobre las posibles causas del envejecimiento, que él leyó. Se quedó fascinado.

En aquella época, Harman, químico de 29 años de edad, trabajaba en Shell Development, la filial de la compañía Shell Oil que se dedica a la investigación, y no tuvo mucho tiempo para reflexionar sobre el asunto. Sin embargo, nueve años después, tras graduarse en la facultad de medicina y completar su formación, aceptó un trabajo como ayudante de investigación en la Universidad de California en Berkeley y empezó a considerar más seriamente la ciencia del envejecimiento. Una mañana, mientras estaba sentado en su despacho tuvo una revelación "surgida de la nada", recuerda en una entrevista realizada en 2003: el envejecimiento tenía que estar impulsado por los radicales libres.

Aunque con anterioridad nunca se habían relacionado los radicales libres con el envejecimiento, para Harman esa idea cobraba sentido. Por una parte, sabía que la radiación ionizante de los rayos X y de las bombas radioactivas, que puede resultar mortífera, provocaba la formación de radicales libres en el organismo. Los estudios realizados en aquel tiempo sugerían que las dietas ricas en antioxidantes amortiguaban los efectos perniciosos de la radiación, lo que hacía pensar, como se comprobó después, que los radicales eran los causantes de esos efectos. Además, esas moléculas correspondían a productos secundarios de la respiración y del metabolismo que, con el tiempo, se acumulaban en el organismo. Dado que tanto los daños celulares como los niveles de radicales libres aumentaban con la edad, cabía suponer que estos últimos causaran los daños que daban lugar al envejecimiento, pensó Harman;  y los antioxidantes, probablemente, lo ralentizaban.

Harman empezó a verificar su hipótesis. En uno de sus primeros experimentos, alimentó ratones con antioxidantes y demostró que vivían más tiempo. (Aunque, a concentraciones elevadas, los antioxidantes tenían efectos perjudiciales). En poco tiempo, otros científicos se dispusieron también a comprobarla. En 1969, investigadores de la Universidad Duke descubrieron la primera enzima antioxidantes producida por el organismo, la superóxido dismutasa; concluyeron que había aparecido a lo largo de la evolución para contrarrestar los efectos perniciosos de la acumulación de radicales libres. Con esos nuevos datos, la mayoría de los biólogos empezaron a aceptar la idea. "Si trabajas en envejecimiento, la teoría de los radicales libres es como el aire que respiras", afirma Gems. "Es ubicua, se halla en todos los libros de texto. Cada artículo científico parece referirse a ella, directa o indirectamente".

No obstante, con el tiempo, aparecieron los problemas para reproducir algunos de los descubrimientos experimentales de Harman. En la década de los 70 del siglo XX no había ninguna prueba sólida de que la administración de antioxidantes ejerciese algún efecto sobre la longevidad de los animales, afirma Richardson. Harman supuso que esos experimentos discordantes, que habían sido realizados por otros científicos, sencillamente no se habían controlado muy bien. Quizá los animales no habían podido absorber los antioxidantes que habían ingerido y, por tanto, la concentración total de radicales libres en sangre no había cambiado. Sin embargo, en los años noventa, los avances genéticos permitieron comprobar los efectos de los antioxidantes de forma más precisa. Gracias a las nuevas técnicas, podían manipularse los genomas para alterar la cantidad de enzimas antioxidantes que los animales producían. Una y otra vez, los experimentos de Richardson con ratones transgénicos demostraron que los niveles de radicales libres en el cuerpo de los animales y, por consiguiente, la cantidad de daño oxidativo que debían soportar, no guardaban ninguna relación con la duración de la vida.

Siegfried Hekimi

En fecha más reciente, Siegfried Hekimi, biólogo de la Universidad McGill, ha creado una estirpe de nemátodos que producen un exceso cierto radical libre denominado superóxido. El investigador pensó que los animales le ayudarían a demostrar la teoría de que el estrés oxidativo provocaba el envejecimiento y pronosticó que los gusanos morirían jóvenes. En vez de ello, en un artículo publicado en 2010 en PLOS Biology, reveló que los gusanos transgénicos no sufrían niveles elevados de daño oxidativo y que vivían, por término medio, un 32 por ciento más que los gusanos normales. De hecho, cuando administraba el antioxidante vitamina C a los gusanos transgénicos, la ventaja en la supervivencia desaparecía. Hekimi concluye que el superóxido no actúa en el cuerpo de los gusanos como una molécula destructiva, sino como una señal protectora que activa la expresión de los genes que ayudan a reparar el daño celular.

En un experimento complementario, Hekimi aplicó a gusanos normales, desde su nacimiento, pequeñas cantidades de un herbicida común que induce la producción de radicales libres en animales y plantas. En el mismo artículo publicado en 2010 presentó los resultados, contrarios a los esperados: los gusanos inmersos en la toxina vivieron un 58% más que los animales sin tratar. De nuevo, al alimentar los gusanos con antioxidantes se amortiguaban los efectos beneficiosos de la toxina. Por último, en abril de 2012, él y sus colaboradores demostraron que la eliminación o desactivación de los cinco genes que codifican enzimas superóxido dismutasas apenas alteraba la longevidad de los gusanos.

Simon Melov

¿Significan esos resultados que la teoría de los radicales libres es errónea? Simon Melov, bioquímico del Instituto Buck para la Investigación del Envejecimiento en Novato (California), cree que probablemente no exista una respuesta sencilla. Los radicales pueden resultar beneficiosos en algunos contextos y perjudiciales en otros. Se ha demostrado de manera indiscutible que una gran cantidad de daño oxidativo provoca cáncer y alteraciones en los órganos, y numerosas pruebas indican que el daño oxidativo influye en la aparición de algunas enfermedades crónicas, como las cardiopatías. Además, investigadores de la Universidad de Whasington han demostrado que los ratones viven más tiempo cuando se los genomanipula para que produzcan grandes cantidades de un antioxidante denominado catalasa. No obstante, afirmar que el daño oxidativo contribuye, en ciertos casos, al envejecimiento es muy distinto a afirmar que impulsa la patología, señala Melov. Probablemente, el envejecimiento no constituye una entidad monolítica con una única causa y una única cura; suponer tal hecho era hacerse ilusiones.

CAMBIO DE PERSPECTIVA

Si los radicales libres se acumulan durante el envejecimiento pero no necesariamente lo causan, entonces ¿cuáles son sus efectos? Hasta ahora, esa cuestión ha generado más especulaciones que datos definitivos.

Hekimi sostiene que, en realidad, forman parte de un mecanismo de defensa. Los radicales se producirían, en algunos casos, en respuesta al daño celular, como una especie de señal que pondría en marcha los mecanismos de reparación del propio organismo. Según esta hipótesis, representarían una consecuencia de los daños relacionados con la edad, no la causa de ellos. Sin embargo, en cantidades elevadas, los radicales también generarían daños, afirma Hekimi.

La idea general de que las agresiones leves ayudarían al organismo a resistir otras mayores no es nueva. Así es como los músculos se hacen más fuertes en respuesta a un aumento gradual del esfuerzo a que son sometidos. De hecho, muchos de los que practican deporte de forma esporádica han aprendido, mediante una dolorosa experiencia, que un brusco incremento de ejercicio físico exigido a su organismo tras un largo período de inactividad es una garantía casi segura de acabar con una distensión de los gemelos o tendones, entre otras lesiones de importancia.

En 2002, investigadores de la Universidad de Colorado en Boulder administraron a gusanos, durante un tiempo breve, calor o compuestos químicos que inducían la producción de radicales libres. Demostraron que esos factores de estrés ambiental estimulaban la capacidad del gusano para soportar más adelante agresiones más graves. Los tratamientos también aumentaron la esperanza de vida de los gusanos en un 20%. Sin embargo, no se sabe muy bien el efecto de esos tratamientos en los niveles globales de daño oxidativo, ya que no fueron evaluados. En 2010, científicos de la Universidad de California en San Francisco y de la Universidad Pohang de Ciencia y Tecnología en Corea del Sur publicaron en la revista Current Biology que algunos radicales libres inducían la expresión HIF-1, gen responsable de la activación de otros genes involucrados en la reparación celular, entre ellos uno que ayuda a reparar el ADN mutado.

Michael Ristow

Los radicales libres contribuirían también a explicar por qué el ejercicio físico resulta beneficioso. Durante años se ha creído que el ejercicio es saludable a pesar de que produce radicales libres, no a causa de ellos. Sin embargo, en un artículo publicado en 2009 en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences USA, Michael Ristow, catedrático de nutrición en la Universidad Friedrich Schiller de Jena, y sus colaboradores compararon los perfiles fisiológicos de deportistas que tomaban antioxidantes con los de deportistas que no los tomaban. A semejanza de los resultados obtenidos por Richardson en ratones, Rostov descubrió que los que no ingerían vitaminas estaban más sanos que los que sí lo hacían; entre otras cosas, presentaron una menor tendencia a desarrollar diabetes de tipo 2. Las investigaciones de Beth Levine, microbióloga del Centro Médico del Suroeste, de la Universidad de Texas, han revelado que el ejercicio también intensifica la autofagia, un proceso biológico en el que las células reciclan fragmentos de proteínas desgastadas por el uso y otros elementos subcelulares. Y para digerir y desmontar las moléculas viejas se sirven, precisamente, de los radicales libres. Sin embargo, solo para complicar un poco más las cosas, la investigación de Levine indica que la autofagia reduce también la cantidad global de radicales libres, lo que sugiere que distintos tipos y cantidades de ellos en diferentes partes de la célula desempeñarían diversas funciones, según las circunstancias.

Beth Levine


LA LEYENDA DE LOS ANTIOXIDANTES

Si los radicales libres no siempre son perjudiciales, puede entonces que sus antídotos, los antioxidantes, no siempre resulten beneficiosos. Una posibilidad inquietante, dado que el 52% de los estadounidenses ingiere diariamente dosis considerables de antioxidantes, como la vitamina E y el betacaroteno, en forma de suplementos multivitamínicos. En 2007, el Journal of the American Medical Association publicó una revisión sistemática de 68 ensayos clínicos en la que se concluía que los suplementos antioxidantes no reducían el riesgo de muerte. Cuando los autores limitaron su revisión a los ensayos con menos posibilidades de estar sesgados (aquellos en los que la asignación de los participantes en los grupos del estudio se había realizado claramente al azar, y en los que tanto investigadores como participantes desconocían el tipo de comprimidos que tomaba cada uno), descubrieron que ciertos antioxidantes se asociaban a un mayor riesgo de muerte, en algunos casos hasta un 16% más elevado.

Varias organizaciones de los Estados Unidos, entre las que figuran la Asociación Estadounidense del Corazón y la Asociación Estadounidense de la Diabetes, recomiendan hoy no tomar suplementos antioxidantes salvo para tratar una insuficiencia vitamínica diagnosticada. "La bibliografía nos aporta cada vez más pruebas de que esos suplementos, especialmente a dosis elevadas, no ejercen necesariamente los efectos beneficiosos que se creía", comenta Demetrius Albanes, profesor de investigación de la Sección de Epidemiología Nutricional del Instituto Nacional del Cáncer de EEUU. Por el contrario, afirma, "nos hemos dado cuenta de sus posibles desventajas".

Demetrius Albanes

Sin embargo, resulta difícil imaginar que los antioxidantes algún día, lleguen a caer completamente en desgracia. O que la mayoría de los investigadores que estudian el envejecimiento terminen por aceptar, a falta de muchas más pruebas, la idea de que los radicales libres son beneficiosos. Sin embargo, poco a poco los datos hacen pensar que el envejecimiento resulta mucho más intrincado y complejo de lo que imaginó Harman hace casi 60 años. Gems, entre otros, cree que los datos apuntan hacia una nueva teoría, según la cual el envejecimiento surge de la hiperactividad de ciertos procesos biológicos implicados en el crecimiento y la reproducción. Pero con independencia de la idea (o ideas) que escojan los científicos para seguir avanzando, el esfuerzo constante para produndizar en los hechos está llevando el campo hacia un terreno algo más extraño, pero también un poco más real. Lo que representa, según Gems, una increíble bocanada de aire fresco.

Bibliografía:
  • Is the oxidative stress theory of ageing dead? Viviana L. Pérez et al. en Biochimica et Biophysica Acta, vol.1970, nº 10, págs. 1005-1014, octubre de 2009.
  • Biology of aging: Research today for a healthier tomorrow. Instituto Nacional sobre el Envejecimiento. Institutos Nacionales de la Salud, noviembre de 2011. www.nia.nih.gov/health/publication/biology-aging.
  • Alternative perspectives on aging in Caenorhabditis elegans: Reactive oxygen species or hyperfunction? David Gems y Yila de la Guardia en Antioxidants & Redox Signaling. Publicado en línea el 24 de septiembre de 2012.

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