sábado, 11 de mayo de 2013

LA MALNUTRICIÓN

LA MALNUTRICIÓN FAVORECE EL DESARROLLO DE BACTERIAS NOCIVAS




LA AUSENCIA DE UN ÚNICO AMINOÁCIDO EN LA DIETA ALTERA LA COMUNIDAD MICROBIANA Y DISMINUYE LA INMUNIDAD INTESTINAL


La malnutrición aumenta la frecuencia y gravedad de infecciones gastrointestinales y afecciones diarreicas. Pese a que este efecto se observa desde hace décadas, hasta el momento no se conocía con detalle el mecanismo responsable del vínculo existente entre dieta e inmunodeficiencia. En julio de 2012, en la revista Nature, Tatsuo Hashimoto, de la Academia Austriaca de Ciencias y la Universidad de la ciudad de Yokohama, y sus colaboradores analizan la relación entre una dieta pobre e proteínas y la predisposición a padecer inflamación intestinal. Los autores revelan la existencia de una intrincada red en la que se hallan implicados el transporte de nutrientes, la ecología microbiana, las respuestas antimicrobianas y la inflamación.

El cuerpo sintetiza la mayor parte de los aminoácidos a partir de otros compuestos, pero los aminoácidos esenciales se obtienen de la dieta con la ayuda de proteínas transportadoras especializadas. El modelo de estudio escogido por Hashimoto fueron los ratones Ace2-/y, que carecen del gen que codifica la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2). En el intestino, esta enzima controla la función de la proteína transportadora BºAT1, que capta tan solo aminoácidos sin carga eléctrica. Los autores del estudio observaron que los animales sin ACE2 presentaban una baja concentración sanguínea de este tipo de aminoácidos esenciales, pero ninguna alteración aparente en la estructura del intestino. La sorpresa llegó cuando administraron a los ratones una sustancia irritante para determinar su sensibilidad a la inflamación intestinal: mientras que los animales normales mostraron solo una inflamación moderada, los que carecían de ACE2 resultaron ser mucho más vulnerables y presentaron diarreas más intensas y un mayor número de células inflamatorias. El resultado sorprendió porque la sustancia administrada induce inflamación en el intestino grueso y en ese lugar apenas se expresa la enzima ACE2 (lo hace sobre todo en el intestino delgado).

Los investigadores se centraron entonces en cierto aminoácido sin carga eléctrica (neutro), el triptófano. Una dieta pobre en él puede causar pelagra, una enfermedad producida por una deficiencia vitamínica que afectó a Europa durante siglos y alcanzó proporciones epidémicas en Estados Unidos a principios del siglo XX. Las mejoras en la alimentación asociadas al nivel de vida actual han limitado la incidencia de esta enfermedad a tan solo algunas regiones en vías de desarrollo y a campos de refugiados. La pelagra se caracteriza por las "cuatro D": diarrea, dermatitis, demencia y, en casos extremos, defunción. Resulta interesante observar que los pacientes con mutaciones en el gen BºAT1 pueden sufrir un síndrome similar a la pelagra.

Para comprobar si existía una relación directa entre la absorción de triptófano y la presencia de daños en el intestino, Hashimoto sometió a ratones normales a una dieta pobre en ese aminoácido. Los animales, igual que los ratones Ace2-/y, mostraron una mayor predisposición a la inflamación intestinal, cuando se les administraba la sustancia irritante. Es más, los investigadores descubrieron que, al complementar la dieta de los ratones Ace2-/y con una forma de triptófano que se absorbe sin la intervención de BºAT1, se recuperaba su capacidad de resistencia a la inflamación. Cabe destacar que los animales portadores de una mutación que reducía los niveles totales de triptófano en el organismo debido a su pérdida excesiva a través de la orina no eran más sensibles a la sustancia irritante, lo que sugiere que la resistencia a la inflamación depende directamente de la cantidad de este aminoácido en el intestino.

Para entender de qué manera la ausencia de ACE2 afecta al intestino grueso pese a su escasa expresión en este órgano, Hashimoto y sus colaboradores analizaron la función de los péptidos antimicrobianos. Tales moléculas constituyen la primera línea de defensa contra ataques e infecciones. Son segregadas en abundancia por las células epiteliales que tapizan las paredes del intestino y se desplazan por el conducto digestivo para controlar la composición de las comunidades microbianas. Los investigadores comprobaron que tanto los animales sin ACE2 como los sometidos a una dieta pobre en triptófano presentaban niveles bajos de péptidos antimicrobianos en el intestino delgado. Observaron también que las especies microbianas presentes en el intestino grueso de los ratones sin ACE2 eran distintas de las halladas en animales normales, diferencia que se redujo al añadir una fuente de triptófano a la dieta de los primeros. En un experimento concluyente demostraron que, al transferir  la  microbiota de ratones Ace2-/y y de ratones normales a otros sin microbiota propia, aquellos que la recibían de los mutantes Ace2 eran más sensibles a la inflamación intestinal inducida por productos irritantes que aquellos que la habían recibido de animales normales. Estos resultados indican que el factor que agrava la inflamación es la comunidad microbiana que se establece en el intestino de los ratones con carencia de triptófano.





Algunos aspectos de ese proceso ya habían sido sugeridos antes, pero Hashimoto los ha integrado en una cadena coherente de acontecimientos: desde la mutación genética y la deficiencia nutricional específica, hasta los cambios en la comunidad microbiana intestinal y la susceptibilidad a la inflamación. Este estudio también destaca la dependencia mutua de los distintos factores implicados en el mantenimiento del equilibrio intestinal, como las células epiteliales, el sistema inmunitario y las bacterias residentes.

Quedan por resolver varias preguntas, en particular la relación entre el triptófano y la inflamación. Se ha demostrado que este aminoácido y sus derivados desempeñan una importante función en la respuesta inmunitaria, si bien los mecanismos implicados se conocen tan solo de manera parcial. Por ejemplo, los valores bajos del triptófano y otros aminoácidos son detectados por una vía celular dependiente de la proteína mTOR, una molécula clave en la respuesta inmunitaria debido a su efecto en procesos básicos como el crecimiento celular y la transcripción. Cabe mencionar que en el estudio de Hashimoto se comprobó que la actividad de mTOR se hallaba reducida en el intestino de los ratones deficientes en ACE2.

La metabolización del triptófano por enzimas como la triptófano 2,3-dioxigenasa (TDO) y la indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO) puede influir también en la respuesta inmunitaria. Estas enzimas producen compuestos derivados del triptófano, como las quinureninas, que pueden activar el factor de transcripción AhR, que controla la expresión de citocinas (proteínas implicadas en la comunicación intercelular), además de otras moléculas. En algunas células del sistema inmunitario, la activación de AhR induce la secreción de las citocinas IL-22 e IL-17, que estimulan a su vez la producción de péptidos antimicrobianos en las células epiteliales del intestino. Las moléculas activadoras de AhR derivadas de la dieta resultan esenciales para la producción intestinal de IL-22, y el fallo de esta vía de señalización aumenta la predisposición a sufrir daños e inflamación de este órgano. Dadas las similitudes entre los efectos de la deficiencia de AhR y las características de los ratones deficientes en ACE2 de este estudio, podría conjeturarse que la actividad de AhR representaría el eslabón que falta por identificar en la relación entre los niveles bajos de triptófano en la dieta y una reducción de la cantidad de péptidos antimicrobianos en el intestino. Sin embargo, no debe olvidarse el posible papel de otros derivados de este aminoácido con actividad inmunitaria, como la serotonina.

En resumen, Hashimoto y sus colaboradores han demostrado que las interacciones complejas entre la dieta, la dotación genética, la respuesta del huésped y la ecología microbiana del intestino pueden desentrañarse mediante modelos apropiados. Los estudios que analicen esos procesos interrelacionados y el modo en que son regulados resultarán fundamentales para hacer frente a los problemas de salud pública de las regiones pobres, donde siguen muy extendidas la inmunodeficiencia asociada a la desnutrición y las enfermedades infecciosas.

Autoras: 
  • Ana Izcue. Instituto Max Planck de Inmunología y Epigenética de Friburgo, Alemania.
  • Fiona Powrie. Dpto. Nuffield de medicina clínica. Universidad de Oxford.
Nota: artículo publicado en Nature, vol. 487, págs. 437-439, 2012. 

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