sábado, 18 de mayo de 2013

VENCER LA RESISTENCIA A LOS ANTIBIÓTICOS

EL CONOCIMIENTO PROFUNDO DE LA PERCEPCIÓN DE QUÓRUM, UN SISTEMA DE COMUNICACIÓN PECULIAR EN LAS COLONIAS BACTERIANAS, AUGURA AVANCES EN LA LUCHA CONTRA LAS RESISTENCIAS

Desde 1940, en que Edward P. Abraham y Ernst B. Chain describieron la primera resistencia a la meticilina en Staphylococcus, hasta hoy en día sea han descrito diversos mecanismos de resistencia a múltiples antibióticos. Si se tiene en cuenta que muchos de esos fármacos se han obtenido a partir de hongos (como Penicillium spp.) que se hallan en condiciones normales en la naturaleza, no resulta extraño que desde el principio de la era de los antibióticos empezara a la vez la era de la resistencia a ellos.

Staphylococcus aureus

En sus inicios, el problema de la resistencia se hallaba focalizado en el entorno hospitalario. Pero debido a diversas causas, como el no lavado de las manos tras el contacto hospitalario o el abuso de antibióticos  en la agricultura y la ganadería, hoy en día los patógenos multirresistentes se han convertido en un problema comunitario. Ello conlleva enormes pérdidas económicas, además de humanas.

La resistencia se basa en diversos mecanismos. Las bacterias patógenas producen enzimas que destruyen el antibiótico, disminuyen la permeabilidad de la membrana (con lo que dificultan la entrada del fármaco), cuentan con bombas de expulsión que extraen activamente el antibiótico fuera de la célula o bien alteran la diana de acción del antibiótico (cambian la estructura de cierta proteína contra la que va dirigida el medicamento). Tales mecanismos están codificados por genes que se hallan bien en el cromosoma de la bacteria o bien en plásmidos, segmentos de ADN circular extracromosómico que se transfieren de una bacteria a otra y se diseminan así en la población. Los plásmidos permiten que los mecanismos de resistencia sean transmisibles, lo que hace aumentar de forma exponencial la   supervivencia de las bacterias como ya se demostró en 2007 en un artículo publicado en la revista Journal of Antimicrobial Chemotherapy.

De una forma u otra, los genes responsables de la resistencia a los antibióticos se activan y las infecciones dejan de reaccionar a los tratamientos. Pero ¿cómo saben las bacterias cuál es el momento indicado para activar esos genes?

LA COMUNICACIÓN ENTRE BACTERIAS

Cabe introducir aquí el concepto de "percepción de quórum" (quorum sensing), que se podría definir como el lenguaje bacteriano. Se trata de un mecanismo empleado por las poblaciones microbianas para poder comunicarse unas células con otras, con el objetivo de generar diferentes fenotipos de una forma coordinada. Tal lenguaje está basado en la secreción de ciertas sustancias al exterior. Estas son identificadas por el resto de las bacterias de la población que, como consecuencia, modifican su comportamiento.

El mecanismo de acción de la percepción de quórum es el siguiente: las bacterias producen ciertas moléculas señalizadoras (conocidas también como autoinductoras o feromonas) que son exportadas al medio externo; mientras la población bacteriana no alcanza cierta densidad, la cantidad de esas moléculas resulta insuficiente para ser detectada por las células vecinas o producir un efecto en ellas. Pero a medida que la población bacteriana va creciendo, las señales se van incrementando y acumulando en el medio. Al llegar a una determinada densidad de población, las moléculas alcanzan un valor crítico a partir del cual pueden ser reconocidas por el resto de las bacterias. De este modo se coordina la expresión de ciertos genes que, a su vez, pueden inducir ciertos fenotipos, tales como la producción de biopelículas o toxinas.

Ese fenómeno no solo se emplea en la comunicación de una especie bacteriana consigo misma, sino también entre distintas especies.

Una de las bacterias patógenas en que se ha demostrado la percepción de quórum y que causa hoy en día más problemas en diferentes aspectos de la medicina es Pseudomonas aeruginosa. Este microorganismo constituye un grave problema en los pacientes con fibrosis quística (una enfermedad hereditaria que ocasiona alteraciones en las secreciones mucosas). Invade los pulmones y se adhiere a las células, inicia la formación de biopelículas y establece una infección crónica en los pulmones del paciente. Otra razón para destacar esta bacteria es que se ha convertido en uno de los principales patógenos de adquisición nosocomial, especialmente en pacientes inmunodeprimidos. Además, en varias ocasiones se han descrito brotes debidos a cepas de P. aeruginosa con resistencia múltiple a antibióticos.

P. aeruginosa emplea la percepción de quórum para organizar y regular numerosos comportamientos, como la formación de biopelículas, la movilidad, la producción de exopolisacáridos o la agregación celular, todos ellos directamente relacionados con la virulencia y la patogenicidad del microorganismo. Pseudomonas posee dos sistemas principales de percepción de quórum que interaccionan entre sí para regular todo el comportamiento de la población bacteriana.

Pseudomonas 


UNA SOCIEDAD ORGANIZADA

La percepción del quórum tiene dos consecuencias principales. Por un lado, regula diferentes comportamientos que promueven la cooperación, como la síntesis de productos extracelulares que proporcionan un beneficio local a la población. Por otro, hace aumentar la síntesis de las propias moléculas de percepción de quórum, con lo que se produce la autoinducción.

El funcionamiento de la colonia se basa en que los individuos de la población cooperan de una manera honesta y coordinada. Sin embargo, puede darse el caso de que existan individuos "tramposos". Son aquellos que se sirven de las señales del resto de la población, pero se ahorran el coste de producirlas, con lo que nunca pierden. Tales individuos suelen hallarse entremezclados con las bacterias que producen las señales. En el momento en que estas comienzan a hacerlo, disminuyen su crecimiento porque la producción de la señal les supone un gasto energético. Tal situación es aprovechada por los tramposos, que empiezan a proliferar de forma exponencial, pues usan las moléculas señalizadoras pero no gastan energía en la síntesis de estas.

La combinación de cooperación y engaño en la comunidad bacteriana se mantiene en la evolución gracias a lo que se conoce como "selección de parentesco" (kin selection), el cambio de las frecuencias génicas a lo largo de las generaciones que surge a raíz de las interacciones entre individuos emparentados. De este modo, una alta relación genética permite a las bacterias cooperar e interactuar entre ellas, lo que conlleva una mayor virulencia, mientras que una baja relación genética permite a los tramposos explotar al resto de la población y obtener el beneficio de ella. Las bacterias se benefician así de la comunicación honesta predominante, que garantiza la cooperación entre ellas, pero en poblaciones mixtas pueden existir "tramposos" que, cuando tienen la ocasión, se aprovechan de sus vecinos para crecer y propagarse.

¿EXISTE UN LENGUAJE UNIVERSAL?

La percepción de quórum no solo puede modificar el comportamiento de las bacterias vecinas, sino que también facilita la comunicación cruzada con las hormonas del huésped, de modo que estas pueden regular la expresión de algunos genes bacterianos. Ello significa que existe una comunicación universal o comunicación entre reinos.

El sistema digestivo humano contiene entre 500 y 1000 especies bacterianas, lo que proporciona un beneficio mutuo: las bacterias consiguen un hábitat idóneo que les proporciona nutrientes constantemente, y los humanos nos servimos de las bacterias para mejorar la digestión y la absorción de nutrientes. La composición de la microbiota intestinal puede variar en función de factores genéticos, ambientales o los hábitos alimentarios del huésped.

Los microorganismos nos proporcionan asimismo una barrera de defensa, al impedir que las bacterias patógenas se adhieran a nuestro aparato digestivo o lo colonicen; además, segregan diversas sustancias antimicrobianas que destruyen los posibles patógenos invasores. Tales reacciones se producen gracias a la comunicación entre bacterias y huésped, regulada principalmente por moléculas autoinductoras (procedentes de las bacterias comensales) y por hormonas del huésped (como la epinefrina y la norepinefrina). Se ha observado que las alteraciones en esta comunicación dan lugar a la aparición de infecciones.

APLICACIÓN TERAPÉUTICA

Actualmente se están desarrollando nuevas alternativas terapéuticas frente al incremento de la resistencia a los antibióticos. Entre los nuevos campos de estudio cabe mencionar los que se centran en el posible uso de bacteriófagos, bacteriocinas (toxinas proteicas) o péptidos, pero hacen falta más investigaciones para su aplicación.

Desde hace algunos años se están ensayando estrategias basadas en moléculas que inhiban la percepción de quórum. La idea consiste en impedir la comunicación entre las bacterias con el fin de desestructurar la comunidad y eliminar así su virulencia y patogenicidad. La ventaja de tal estrategia reside en la escasa probabilidad de que el microorganismo desarrolle una resistencia ante ella. En la actualidad, diversas compañías farmacéuticas y universidades, como la de Nottingham, están colaborando para crear este tipo de tratamiento.

Tras el auge de la era antibiótica, la era de la lucha contra las resistencias ha cobrado especial importancia. El descubrimiento de la percepción de quórum ha dado pie a una nueva etapa que permite augurar avances importantes en los tratamientos antibióticos. Pensar en las bacterias como comunidades y sociedades que pueden cooperar y evolucionar en un fenotipo más resistente, y comprender tal comunicación para poder controlarla, son algunos de los nuevos objetivos de la microbiología.


Autora: Mónica Cartelle Gestal, Centro de Ciencias Biomoleculares Universidad de Nottinham.

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